三苯双脒的结晶方法和制剂方法

背景及概述^[1-2]

三苯双脒，是一种与阿米登太有关的广谱驱虫剂，自1980年代中期开始在中国上市。由于其安全性好，该化合物已被中国当局批准使用，以针对土壤传播的蠕虫病的治疗方法。

临床研究显示，口服三苯双脒肠溶片对多种肠道寄生虫有驱除作用，成人单次口服本品0.4g，对单纯十二指肠钩虫、单纯美洲钩虫和混合钩虫感染的治愈率分别为84.21％、89.83％和82.89％，成人单次口服本品0.3g，对蛔虫感染的治愈率为96.13％。本品服用后8～12小时开始排虫，24～36小时达到高峰。

非临床研究提示，口服三苯双脒肠溶片对美洲钩虫、巴西日本圆线虫、犬钩虫、犬弓蛔虫有一定的驱除作用，对节片戴纹绦虫和楔形变带绦虫也有一定的作用。本品在10-5mol/L～10-4mol/L浓度范围内，可诱发豚鼠离体十二指肠和回肠收缩；本品口服给药未观察到对小鼠小肠蠕动有促进或抑制作用。

动物试验发现，三苯双脒具有抗多种吸虫作用,对巴西日本圆线虫、美洲钩虫、犬钩虫、鼠蛲虫、犬弓蛔虫、绦虫等均有疗效。在三苯双脒抗肠道线虫的IV临床试验中发现其治疗钩虫、蛔虫、鞭虫感染的效果好，副作用小而轻微，即使在治疗儿童蛔虫、钩虫和鞭虫的疗效中不良反应亦少，仅个别病例出现轻度的头晕、恶心等，且持续时间短，均不须任何特殊处理。近年的实验研究发现三苯双脒具有抗华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫和卡氏棘口吸虫的作用。例如《三苯双脒、青蒿琥酯和吡喹酮单药或联合用药治疗华支睾吸虫病的疗效观察》(文章编号1673-785X(2012)05-0264-05)，的实验结果显示三苯双脒抗华支睾吸虫的疗效优于吡喹酮，且副作用小于吡喹酮。

另据力卓(三苯双脒肠溶片)的药代动力学数据显示，口服0.4g和0.6g三苯双脒肠溶片后三苯双脒的吸收半衰期分别为3.01±2.35小时和3.23±1.60小时，表明三苯双脒的吸收较慢，且吸收速率与剂量大小无关。口服0.4g和0.6g三苯双脒肠溶片后三苯双脒的消除半衰期分别为5.75±3.32小时和4.29±2.10小时，表明三苯双脒在体内的消除可能随剂量增大而加快。

结晶方法^[1]

将10g三苯双脒粗品溶于100mL二氯甲烷中，升温至40℃将溶液浓缩至略微过饱和状态，加入一定量粉碎后溶剂残留合格的三苯双脒结晶，之后继续加热蒸发至所需浓度。抽虑，100℃下干燥10小时，得三苯双脒成品，其中二氯甲烷溶剂残留为210ppm,小于国家标准。

三苯双脒纳米超微粉的制备[2]

首先将三苯双脒投入高能纳米冲击磨(设备型号：CJM-SY-A)，设定机器转速不低于380转/分，控制粉碎腔室温度：≤15度。粉碎时间不少于30分钟，得到三苯双脒超微粉。

将20g三苯双脒超微粉、5g泊洛沙姆、5g聚维酮C15和5g聚乙二醇200分散于100ml乙醇中，开启高剪切分散乳化仪，20000r/min条件下分散2min，将初悬液加入高压均质机中，在500bar压力下，循环2次，1000bar压力下，循环2次，1500bar压力下，循环2次，得纳米混悬液。

肠溶片制备^[5]

三苯双脒肠溶片的制造

1、片蕊的制造，把三苯双脒粉碎成100目细粉，称取三苯双脒500克，淀粉150克，羟丙纤维素70克及8％凉淀粉糊400克混合均匀后用18目尼龙网制粒，60℃干燥，将干颗粒再与羧甲基淀粉钠20克，微粉硅胶20克及硬脂酸镁7克混匀，用16目铁丝网整粒，测得含量97.5％，进行压片，每片剂含三苯双脒量100mg，平均片重为150mg，20片片差在±5％之内，片差合格。

2、保护衣制备与包衣，取羟丙甲纤维素10克，丙二醇4克，乙二醇300克及水100克混合均匀成保护衣液待用。取上述片蕊置包衣锅中，慢速旋转预热片蕊到40℃，然后用配好的保护衣液喷雾包衣，包衣过程中温度控制在35-40℃之间，转速13-17转/分，包完保护衣后的片子在40℃干燥4小时，待用，测得片蕊增重约0.5％。

3、肠溶衣制备与包衣，取II、III号丙烯酸树脂(1∶1)30克和乙醇400克混合均匀，待树脂全部溶解后，加入丙二醇10克，聚乙二醇4003克，邻苯二甲酸二乙酯10克及水100克混合均匀成肠溶衣待用。取上述包过保护衣的片蕊预热到40℃，然后用配好的肠衣液喷雾包衣，包衣过程中温度控制在30-35℃，转速为20-25转/分，包出的片子在40℃干燥4小时，测得片蕊增重3％。

片剂的检测，在人工胃液中2小时不溶，在人工肠液中17分钟崩解。

杂质制备^[3]

干燥洁净的反应瓶中加入20g对苯二甲醛，200mL乙酸乙酯，升温至50℃，加入20g胺脒，反应10分钟，降温至20℃，过滤，滤液搅拌结晶，温度20℃，搅拌结晶10分钟，抽虑，得滤饼，滤液减压浓缩，真空度为0.09MPa，保持温度为20℃，将滤液浓缩至原体积的1/3，抽虑，得滤饼。合并两次所得滤饼，单脒含量为87％。

取合并后的粗品6g，加入150mL乙醚，升温回流10分钟，热过滤，滤液降温至20℃，保持此温度结晶30分钟，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤，干燥，得单脒成品，含量95％。

应用^[4]

CN201610512695.0报道了一种抗寄生虫药物组合物及应用，所述组合物包括抗寄生虫活性成分，所述抗寄生虫活性成分包括左旋吡喹酮，三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物。本发明将左旋吡喹酮与三苯双脒和/或三苯双脒体内代谢产物进行复配使用，具有协同增效作用，可以有效提高预防或治疗效果，降低用药量和成本，同时使施药更加简单。复配组合物与单一的抗寄生虫活性成分药物相比，扩大了抗虫谱的范围，可适于人类和动物的包括复配组合物与单一的抗寄生虫活性成分药物相比，扩大了作用谱的范围，可适于人类和动物的包括华支睾吸虫和/或麝猫后睾吸虫感染。此外，复配组合物的医学依从性和安全性好，经济性高。

参考文献

[1][中国发明]CN202011304293.4一种三苯双脒的结晶方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201710289825.3含三苯双脒纳米超微粉的剂型

[3][中国发明]CN202011103519.4一种三苯双脒杂质的制备

[4]CN201610512695.0一种抗寄生虫药物组合物及应用

[5] [中国发明,中国发明授权] CN96116469.7 三苯双脒肠溶片驱虫药