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3-氟-4-羟基苯甲醛的制备和应用

发布日期:2021/10/28 16:38:35

背景及概述[1]

3-氟-4-羟基苯甲醛可用于制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。罗氟司特(Roflumilast)由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司研制,是个、也是目前唯一一个可口服治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂。2010年5月,欧洲药品管理局(EMEA)批准其用于严重的慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎;2011年2月,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准其用于严重的COPD治疗。该药作用机制新颖、疗效确切、适用人群广,市场前景十分广阔。

制备[1][4]

报道一、

将3-氟-4-甲氧基苯甲醛14(5.00g,32.5mmol)与48%HBr(30mL)混合,加热至140℃并在氩气氛下搅拌3小时。将混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂,得到作为棕色固体的化合物3-氟-4-羟基苯甲醛(4.36g,30.2mmol,产率97%)。

报道二、

对25毫升配有磁性搅拌子的RB烧瓶加料20毫升的二氯甲烷。对经搅拌溶剂添加3‑氟‑4‑甲氧基苯甲醛(2克,12.97毫摩尔)。冷却反应混合物至‑78℃及滴加方式添加三溴化硼(51毫升)添加,于相同温度搅拌2小时及于RT搅拌约16小时。反应混合物通过于0℃缓慢添加NaHCO3溶液而淬灭。浓缩反应混合物以移除溶剂;添加乙酸乙酯(20毫升)。有机层以饱和NaHCO3溶液(20毫升),接着以盐水溶液(20毫升)清洗。有机层以无水Na2SO4干燥以及减压移除溶剂。获得产物呈白色固体(1.0克,产率:54.94%)。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ9.77(s,1H),7.54‑7.59(m,1H),7.08‑7.12(t,1H),6.40(s,1H)。

报道三、

2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1,3]-二氧戊环

3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(463毫克,3毫摩尔),乙二醇(0.86毫升,15毫摩尔)和PPTs(75毫克,0.3毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)的溶液在回流加热,共沸除水6小时。蒸发溶剂,残留物以二氯甲烷(20毫升)稀释,以水(2×10毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩制得2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1,3]-二氧戊环,其为无色油(550毫克,92%)。1H-NMR(CDCl3,200.15MHz):δ7.24-7.15(m,2H),6.92(t,1H,J=8.5),5.71(s,1H),4.10-3.98(m,4H),3.86(s,3H)。

4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚

2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1,3]-二氧戊环(250毫克,1.26毫摩尔)和硫代甲醇钠(106毫克,1.51毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.5毫升)的溶液在100℃及氮气下加热4小时。然后加入饱和氯化铵溶液(15毫升),水层以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层,过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶,己烷/乙酸乙酯7∶3)产生4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚,其为淡棕色油(120毫克,52%)。1H-NMR(CDCl3,200.15MHz):δ7.24-7.01(m,2H),6.88(t,1H,J=8.4),6.07(sa,1H),5.71(s,1H),4.13-3.95(m,4H)。

3-氟-4-羟基苯甲醛

1NHCl(1毫升)和4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚(250毫克,1.35毫摩尔)溶于THF(2毫升)的溶液在室温下搅拌1小时。混合物以水稀释,并以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层,过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶,己烷/乙酸乙酯1∶1)产生3-氟-4-羟基-苯甲醛,其为白色固体(180毫克,95%)。1H-NMR(CDCl3,200.15MHz):9.84(d,1H,J=2.4),7.68-7.59(m,2H),7.15(t,1H,J=8.5),6.5(sa,1H)。

应用[2-3]

应用一、

3-氟-4-羟基苯甲醛制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法如下:

3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

在反应瓶中加入270mLDMF、3-氟-4-羟基苯甲醛100g(0.714mol)、氯二氟乙酸钠114.3g(0.749mol,1.05eq)、11.8g水、氢氧化钠30.0g(0.749mol,1.05eq),搅拌加热至95-100℃保温2h。然后降温,向体系中加入500mL水,二氯甲烷萃取两次,二氯甲烷相再用水洗一次,饱和氯化钠溶液洗一次,然后减压浓缩出二氯甲烷,得产品130.3g,收率96%,纯度99.6%。

3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

取环丙基甲醇45.5g(0.631mol,1.2eq)、25.3gNaH(60%,0.631mol,1.2eq)置于200mL四氢呋喃中,室温下向体系中滴加3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(100g,0.526mol)的150mL四氢呋喃溶液,滴毕,将体系加热至回流约3h,TLC监测原料消耗完毕后,降至室温,向体系中滴加500mL水以淬灭反应,减压浓缩出四氢呋喃,所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取,水相再用200mL乙酸乙酯萃取1次。合并有机相,减压浓缩得油状物123.6g,收率97%,HPLC纯度为99.6%。粗产物不经纯化,直接用于下一步反应。

3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成

向反应瓶中加入240mL冰乙酸、3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛80g(0.33mol),氨基磺酸48g(0.49mol,1.48eq),搅拌降温至0-10℃,然后向体系中滴加120mL亚氯酸钠的水溶液53.4g(0.59mol,1.78eq),控温0-10℃。滴加完毕后,保温0.5h,然后向体系中加入500mL水,室温搅拌1h,过滤,固体用水淋洗,烘干,得白色固体82.7g,收率97%,纯度99.8%。

应用二、

CN201910465498.1公开了一种含羧酸酯结构二烯单体及其聚酯和含硫聚酯。单体制备是以香草醛、丁香醛、对羟基苯甲醛、3-氟-4-羟基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛和3-甲基-4-羟基苯甲醛中的一种为原料,溶于有机溶剂后与卤代烯烃在催化剂作用下反应,将反应产物重结晶或层析柱分离后得烯醛单体;2)以烯醛单体为原料,无溶剂或溶解于有机溶剂中后在催化剂及促进剂作用下反应,将反应产物重结晶或层析柱分离后得到含羧酸酯结构的二烯单体。所述聚酯通过Hoveyda-Grubbs催化剂及对苯醌作用下制备。所述含硫聚酯是与二硫醇化合物反应制备。本发明为一种新型单体和聚合物,其制备工艺具有原料来源丰富,制备过程简单,且不会产生易燃易爆的低沸点挥发物,绿色环保,具有普适性的特点。

参考文献

[1][中国发明]CN202080009449.8靶向去甲肾上腺素转运蛋白的化合物

[2][中国发明,中国发明授权]CN201310235040.X罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备

[3]CN201910465498.1一种含羧酸酯结构二烯单体及其聚酯和含硫聚酯

[4]PCTInt.Appl.,2012011125,26Jan2012

[5][中国发明]CN02811530.9过氧化物酶体增生剂激活的受体的调节剂

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