Boc-L-2-氨基丁酸的合成与应用

Boc-L-2-氨基丁酸((2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid)又名L-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸，其分子式为C9H17NO4，分子量为203.24，CAS号为34306-42-8，熔点70-74 oC，室温下为白色粉末。

Boc-L-2-氨基丁酸一般由DL-2-氨基丁酸合成，具体合成步骤如下：将10.3gDL-2-氨基丁酸溶于95m L 1M NaOH溶液和65mL甲醇的混合溶液中，冰浴加入27.5mL二碳酸二叔丁酯（即Boc酸酐，1.2 eq.），缓慢升至室温，搅拌反应12小时。反应结束后，旋蒸除去甲醇，1M盐酸调pH至1-2，乙酸乙酯萃取（50mLx3），饱和食盐水洗（40mLx2），无水硫酸钠除水，最后旋蒸得到18.9g无色固体（93.4%）。

Idelalisib(商品名为Zydelig)，中文化学名称为5-氟-3-苯基-2-［(1S)-1-［(9H-嘌呤-6-基)氨基］丙基］-4(3H)-喹唑啉-4-酮，是由美国吉利德科学公司(GileadSciences，Inc.)研发的首个口服、选择性磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制剂。该药于2014年7月23日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，主要与利妥昔单抗联合使用治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)，同时作为单药用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。中国医药工业研究总院的张保寅等人以2-氟-6-硝基苯甲酸为原料,与苯胺缩合得到2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺，然后与N-Boc-L-2-氨基丁酸反应得到(S)-N-(2-Boc-氨基丁酰基)-2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺，经锌粉还原环合得到关键中间体5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-Boc-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮,该中间体经三氟乙酸水解脱Boc保护基得到5-氟-3-苯基-2-[(S)-1-氨基丙基]-4(3H)-喹唑啉-4-酮,再与6-氯嘌呤反应制得目标物idelalisib.结果与结论改进后的新工艺路线总收率为22.2%(以2-氟-6-硝基苯甲酸计)，纯度为99.2%(HPLC法)。该路线具有反应条件温和、原料价廉、易得、操作简单等优点.。

山东康美乐医药科技有限公司报道了一种艾德利布的合成方法：以2-氟-6硝基苯甲酸为原料在缩合剂催化下与苯胺反应生成化合物Ⅲ；以N-boc-L-2-氨基丁酸为原料在缩合剂催化下与化合物Ⅲ反应生成化合物Ⅴ；取化合物Ⅴ经金属或金属化合物和酸性溶液还原，成环得到化合物Ⅵ；将化合物Ⅵ脱保护基除去BOC-基团，得到化合物Ⅶ；将步化合物Ⅶ与6-溴嘌呤发生亲核取代反应得到艾德利布。本发明方法无需中间生成酰氯的环节，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，后处理简便易行，提高了反应的收率，降低了成本，反应条件温和，收率高，绿色环保，符合工业化生产要求。

具体化合物为：(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸，合成步骤如下：将10g(0.05mol)N-Boc-L-2-氨基丁酸溶解于适量100mL甲苯溶剂中，加入4g吡啶与17g P(OPh)3并搅拌混合均匀，继续搅拌，使羧酸活化完全，然后加入2-氨基-6-氟苯甲酸8.5g，升温至55℃使进行缩合反应1.5小时后，进行跟踪确认反应完全；反应结束后，加入1M盐酸使进行酸化反应液，静置、分层，收集有机层进行浓缩除去溶剂得到油状物15.2g，即为(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸，进一步的可以将该油状物经过快速柱分离纯化得纯品。将得到的(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸进行核磁氢谱分析，其分析结果如图1所示。同时，进行31P-NMR图谱显示不含P。且其质谱主要含92.92,339.1等碎片峰，显示该(S)-2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸比较活泼。

[1] 凌金龙. 微生物酶法制备手性L-2-氨基丁酸及其衍生物的研究[D]. 浙江工业大学, 2014.

[2] 张保寅, 楚朋飞, 姚凯,等. 抗肿瘤药idelalisib的合成工艺研究[J]. 中国药物化学杂志, 2016(3期):182-184.

[3] [中国发明专利] CN201410378459.5艾德利布的合成方法.

[3] [中国发明专利] CN201811638306.4一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用.