6-氨基-5-溴喹喔啉的制备和应用

背景及概述^[1]

6-氨基-5-溴喹喔啉是一种有机中间体，可用于制备酒石酸溴莫尼定。酒石酸溴莫尼定(BrimonidineL-tartrate)化学名5-溴-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-6-喹喔啉胺-L-酒石酸盐，是由美国Allergan公司研制开发的一种新型高度选择性2-肾上腺素能受体激动剂，于1996年在美国首次上市，商品名Alphagan。该药对α2-受体的选择性比可乐定高7～12倍，比阿普拉可乐定高23～32倍。其降眼压效果与可乐定相似，强于阿普拉可乐定，临床上主要用于治疗开角型青光眼新药。

制备^[1-2]

报道一、

将6-氨基喹喔啉(14.52g，0.10mol)，CuBr2(2.23g，0.01mol)加入氢溴酸水溶液(0.8mol/L，150mL)中，鼓入氧气(或空气)维持常压，控温90～95℃反应4h后，反应液降至室温，20％NaOH溶液调节反应体系pH值为9，二氯甲烷(90mL)萃取，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，40℃真空干燥得6-氨基-5-溴喹喔啉，收率：97.8％，CHPLC纯度：99.94％。

报道二、

6-硝基喹喔啉的制备

乙二醛(40％的水溶液，74ml)逐滴加到4-硝基苯二胺39.25g的600ml水溶液中，滴毕，氮气保护下加热到100℃，保温5小时。TLC跟踪检测，冷却，过滤，水洗，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥后脱溶得到橙色固体43.5g，(m.p.177℃，收率97.5％)。

6-氨基-5-溴喹喔啉的制备

将二溴海因28.6g(0.1mol)溶于500ml二氯甲烷中，加入(III)35g(0.2mol)，水浴使温度保持在25℃，5小时后过滤，回收二溴海因，滤液用200ml水洗涤，分离水相，二氯甲烷200ml萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥后脱溶，得棕黄色固体43g，收率98％。

本方法以4-硝基邻苯二胺为起始原料，经环合、还原、溴化三步反应合成6-氨基-5-溴喹喔啉。还原采用了催化加氢，避免使用铁粉还原；溴化采用二溴海因作为溴化剂，降低了毒性，同时产物收率较高。三步反应条件温和，三废量少，设备要求低，产品质量高，而且反应更安全，更有利于工业化生产。

应用^[3]

6-氨基-5-溴喹喔啉制备酒石酸溴莫尼定的方法如下：

1,2,4-三氨基苯盐酸盐(5)

在500ml的四口反应瓶中,将10%的钯炭催化剂(600mg)加至4(14.0g,76.5mmol)的乙醇(240ml)悬浮液中,然后在18psi氢压下氢化3～4h,直至氢气不再被吸收,得到亮黄色溶液(与空气接触后迅速变暗),过滤,滤液浓缩至约150ml。加入浓盐酸(17ml),滤出固体,真空干燥12h得到5(11.2g,74.7%),mp224～225℃。

6-氨基喹喔啉(6)

在500ml的四口反应瓶中,依次将5(9.8g,50mmol)和亚硫酸氢钠(10g)加入到10%的碳酸钠水溶液(200ml)中,搅拌溶解,滴加30%乙二醛水溶液(10ml,62mmol),升温至100℃反应2h。冷至0℃,过滤得到棕褐色产品。用甲苯(300ml)重结晶后得到黄色结晶6(4.93g,68.0%),mp157～158℃。

5-溴-6-氨基喹喔啉氢溴酸盐(3)

在100ml的三口反应瓶中,搅拌下将溴(9.2g,57.6mmol)的冰醋酸(6ml)溶液缓慢滴入6(8.3g,57.6mmol)的冰醋酸(46ml)溶液中,反应1h。过滤,滤饼用少量无水乙醚洗涤,得到3粗品(17.8g,100%)。真空干燥12h,即可直接用于下一步反应。

5-溴-6-异硫氰酸喹喔啉(7)

在500ml的四口反应瓶中,将硫光气(5.1ml,67.2mmol)滴加到3(17.1g,56.0mmol)的水(240ml)溶液中,反应2h。过滤,滤饼用水(20ml×2)洗涤,于25℃下真空干燥12h,得7(14.3g,96.0%),mp157～158℃。

5-溴-6-[N-(2-氨基乙基)硫脲基]喹喔啉(8)

在1L的四口反应瓶中,搅拌下将乙二胺(21.7g,360mmol)的甲苯(72ml)溶液滴加到7(13.0g,48.8mmol)的甲苯(500ml)溶液中。在25℃下反应2h后,倾去上层清液,剩余物用干燥乙醚(25ml×2)洗涤,得红色油状的8粗品。加入甲醇(400ml)即可直接用于下一步的反应。

溴莫尼定(9)

在1L的四口反应瓶中,将上述8甲醇溶液回流19h,浓缩至100ml左右。过滤,滤饼用少量蒸馏水洗涤,真空干燥8h,得黄色固体(11.5g,80.6%),mp242～244℃。取此固体(10g,34.2mmol)加入到醋酸(400ml,0.5mol/L)溶液中,得到混浊的黄色溶液。过滤后得到澄清黄色溶液,用乙酸乙酯(500ml×2)萃取,水相用6mol/L的氨水调至pH8。过滤,滤饼用蒸馏水洗涤至中性。真空干燥后得到9(9.1g,91%),mp250～252℃

酒石酸溴莫尼定(1)

在500ml的四口反应瓶中,搅拌下依次将9(8g,27.4mmol)和L-酒石酸(4.1g,27.4mmol)加入到丙酮(200ml)中。于20℃反应2h,过滤。滤饼用丙酮(50ml×2)洗涤,真空干燥10h后,得到白色或类白色结晶1(11.9g,98.3%),mp205～207℃。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.01(1H,s,NCH),8.92(1H,s,NCH),8.05(1H,d,ArH),7.79(1H,d,ArH),6.5～7.5(6H,br,NH,OH),4.17(2H,s,CH),3.59(4H,s,CH2)。13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm):174.86,159.04,146.60,145.13,143.97,141.57,141.35,129.93,129.44,119.50,72.69,42.92。EI-MS(m/z):294(M+2),293(M+1),292(M+),291,237,236,235,234,213,212(基峰),171,129,76,44。元素分析(C15H16BrN5O6)实测值(计算值,%):C40.69(40.74),H3.83(3.65),N15.73(15.84),确证结构

参考文献

[1][中国发明]CN201910763618.6一种溴莫尼定中间体的制备方法

[2][中国发明]CN200810040882.9一种药物中间体5-溴-6-氨基喹喔啉的制备方法

[3]葛宗明,王存德,胡跃飞,胡宏纹.酒石酸溴莫尼定的合成[J].中国医药工业杂志,2002(01):3-5.