2-溴-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法

背景及概述^[1-2]

2-溴-5-三氟甲基苯甲酸是一种有机中间体，可由4-溴-三氟甲苯为原料先碘代得到1-溴-2-碘-4-三氟甲基苯，然后再制备得到2-溴-5-三氟甲基苯甲酸。

制备^[1-2]

报道一、

在-78℃下将2，2，6，6-四甲基六氢哌啶(22.5ml，133.4mmol)加入到正-BuLi(26.7ml四氢呋喃(THF)中的2.5M溶液，66.7mmol)的 THF(130ml)溶液中。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后使用液态氮小心地降低至-100℃。加入纯净的1-溴-4-(三氟甲基)苯(15克， 66.7mmol)。混合物于-100℃下保持6小时并倒在新鲜碎干冰上。在室温下搅拌所得混合物16小时。蒸发除去残余溶剂。加水(150ml)，并且用乙醚萃取(50ml三次)混合物。使用浓盐酸(HCl)酸化水层，用二氯甲烷萃取(50ml三次)。用饱和氯化钠(75ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并浓缩以产生白色固体(5.41克)的2-溴-5-三氟甲基苯甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.7(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H) 7.9(d，J＝8.4Hz，1H)8.3(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES+)计算值：267.93，测定值：266.7(M-1)。

报道二、

第1步、1-溴-2-碘-4-三氟甲基苯(164)：

将浓硫酸 (75.0 mL) 逐滴加入 NaIO4 (12.83 g, 60.0 mmol) 和 I2 (15.23 g, 60.0 mmol) 在 2 : 1 AcOH/Ac2O (75 mL) 混合物中，温度为 5-10 摄氏度。然后，滴加4-溴-三氟甲苯162(11.25g，50.0mmol)，并将混合物在25℃下搅拌21小时。将混合物倒入含有Na2SO3 的冰水中，粗产物用CH2Cl2 (3 x 50mL)萃取。合并的有机层用MgSO4 干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，PE)纯化后，分离出呈淡黄色油状的芳基卤164(16.92g，48.22mmol，96％)。

第2步、2-溴-5-三氟甲基苯甲酸（168）：

i-PrMgCl.LiCl 溶液的制备：将镁转化（5.36 克，220.0 毫摩尔）和无水氯化锂（8.48 克，200.0 毫摩尔）置于氩气吹的烧瓶和 THF (50 mL)中。在缓慢加入 i-PrCl (18.3 mL, 200.0 mmol) 在 THF (50 mL) 中的溶液后，将反应混合物在 25 ℃下搅拌 20 小时。在 Ar 气氛下，通过注射器将深灰色 i-PrMgCl.LiCl 溶液转移到另一个烧瓶中。溶液储存在-20 摄氏度。 i-PrMgCl.LiCl 溶液的浓度为2.0 M。在 -20摄氏度下，将 i-PrMgCl.LiCl 在 THF（5.0 mL，25.0 mmol，2.0 M）中的溶液缓慢加入到 2-溴芳基碘 164（3.50 g，10.0 mmol）在 THF 中的溶液中(5.0 毫升)。在-20℃搅拌混合物2小时后，加入干冰(1.0g，22.0mmol)。混合物再搅拌1小时后，加入水(50mL)，混合物用乙醚(5×30mL)萃取。合并的有机层用MgSO4 干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(SiO2，​​PE:EE，9:1)纯化后，分离出呈白色固体状的2-溴-5-三氟甲基苯甲酸168(0.91 g, 3.39 mmol, 34%)。熔点 105-106 摄氏度。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2006056854, 01 Jun 2006

[2] The Application of the Titanium-Catalyzed Hydroamination of Alkynes toward the Synthesis of Benzylisoquinoline Derivatives，By Mujahidin, Didin，From No pp. given; 2006