2-氨基-5-羟基吡啶的合成与应用

2-氨基-5-羟基吡啶(2-Amino-5-hydroxypyridine)又名3-氨基-3-吡啶醇，其分子式为C5H6N2O，分子量为110.11，CAS号为55717-46-9，熔点116-117 oC，室温下为淡黄色结晶，是一类重要的医药中间体。

2-氨基-5-羟基吡啶常用的合成方法有以下几种：1）重氮法：合成路线如下图所示，该方法采用重氮方法引入羟基，操作危险，反应步骤长，而且不容易放大。

2）卤素取代法：采用2-氨基-5-溴吡啶与甲醇钠在高压下反应，得到中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶；该中间体可以用三溴化硼脱甲基得到目标产品（2-氨基-5-羟基吡啶），但是分离收率很低。3）氨基保护卤素取代法：该方法2-氨基-5-碘吡啶为原料，将氨基保护后，常规条件下，即可与甲醇钠发生反应，然后脱除氨基保护基，得到中间体2-氨基-5-甲氧基吡啶。该中间体仍需要用三溴化硼脱甲基得到目标产品，但是分离收率很低。

此外，上海瑞博化学有限公司开发了一种高收率，低成本，环境友好的2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法，以价格便宜的2-氨基-5-溴(碘)吡啶为原料，与保护胺基反应，然后卤素与苄醇钠反应，引入羟基保护基团，采用N、O同时脱保护，得到目标化合物，由于2-氨基-5-羟基吡啶在空气中不稳定，一般以氢溴酸或盐酸盐形态存在。具体合成步骤如下：1）保护反应：向三口瓶中加入2-氨基-5-卤吡啶0.5mol、2,5-己二酮0.55mol、对甲苯磺酸水合物8.6-11g、甲苯350mL；加热回流分水，至无水分流出；TLC显示原料反应完全；降温至25-35 oC，加入乙酸乙酯100mL，滴加饱和碳酸氢钠溶液100mL，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液100mL洗涤一次，有机相再用饱和食盐水100mL洗涤一次，有机相用无水硫酸钠50g干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物125g，即为中间体；2）取代反应：氮气保护下，向三口瓶中加入DMAc200mL，搅拌下加入NaH溶液0.45mol，缓慢滴加4-甲氧基苄醇60g，滴加完毕在30-40 oC搅拌30min；加入2.9g的CuI，加入上步中间体，反应混合物在80-95℃下反应至TLC原料基本反应完全；反应液加入到350g的水中，加入MTBE250mL，硅藻土50g，滤液分层，水相用MTBE萃取合并的有机相用饱和食盐水洗涤；有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶；3）脱保护反应：向三口瓶中加入氢溴酸醋酸溶液或者氯化氢醋酸溶液600ml，分批加入粗品2-(2’,5’-二甲基吡咯)-5-甲氧基吡啶0.5mol，升温至40-50 oC或者60-70 oC，至TLC显示原料反应完全；降温至5-10 oC，过滤，固体用MTBE漂洗，干燥，得到2-氨基-5-羟基吡啶氢溴酸盐或者2-氨基-5-羟基吡啶氢氯酸盐。

2-氨基-5-羟基吡啶是吡啶类化合物，由于结构具有活性氨基和羟基，是一类重要的医药中间体，广泛用于高血压、肾脏激动剂等药物中。

美国辉瑞有限公司采用2-氨基-5-羟基吡啶制备羟基和烷氧基取代的吡啶类化合物，后者是白三烯合成抑制剂，可用于治疗肺病、感染、皮肤病、过敏症和心血管疾病。例如制备2-(3-对氯苯基-正丙基)酰氨基-5-(3-对氯苯基-正丙酰基)氧代吡啶，具体合成步骤为：在干燥的氮气氛中于0 oC下将1.42克（1.29毫摩尔）2-氨基-5-羟基吡啶于10毫升吡啶中的溶液与3-对氯苯基-正丙酰氯的四氢呋喃溶液（由5.72克（3.02毫摩尔）3-对氯苯基-正丙酸与亚硫酰氯制得该溶液）搅拌反应1.5小时。将该反应混合物浓缩，使残留物溶于乙酸乙酯中。用盐水将有机相洗涤3次。用水洗涤1次，然后干燥，浓缩。在240克硅胶上进行层析，用乙酸乙酯/己烷（1∶1）洗脱，得到1.56克（28%）黄色固体。^[2]

德西费拉制药有限责任公司采用2-氨基-5-羟基吡啶为中间体，制备抑制c-FMS(CSF-1R)、c-KIT和/或PDGFR激酶用于治疗癌症、自身免疫疾病和骨代谢病症的化合物。^[3]

[1] [中国发明专利] CN201510485088.5，2-氨基-5-羟基吡啶的合成方法.

[2] [中国发明专利] CN91103861.2，羟基和烷氧基吡啶衍生物.

[3] [中国发明专利] CN201710265111.9，表现出抗癌活性和抗增殖活性的2-氨基嘧啶-6-酮及类似物.