4-乙酰基苯硼酸的制备和应用

背景及概述^[1]

4-乙酰基苯硼酸是一种芳基硼酸化合物。芳基硼酸化合物作为安全环保的新型芳基化试剂广泛用于医药、农药、先进材料等各种含芳基结构的精细化学品的科研与生产。硼酸类化合物广泛应用于Suzuki交叉偶联反应。Suzuki-Miyaura偶联反应(SMC)是构建各类C-C单键的重要反应，其主要原料为有机硼酸化合物。

制备^[1-3]

报道一、

在带有机械搅拌，氮气入口和回流冷凝管的500毫升三口烧瓶中，依次加入 (0.1摩尔)对乙基苯硼酸片呐醇酯，61.3克(0.35摩尔)N-溴代丁二酰亚胺、200毫升二氧六环和0.7克(0.003摩尔)过氧化苯甲酰。在氮气保护下加热回流至对乙基苯硼酸片呐醇酯消失，再加入200毫升水，继续加热回流18小时，改为蒸馏装置，蒸出大部分溶剂，残余物冷却至室温，加入二氯甲烷萃取，再用5％氢氧化钠水溶液反萃，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，除去部分溶剂，然后再加入石油醚至出现云点，然后低温(0-5℃)静置，过滤析出产品，得4-乙酰基苯硼酸，收率61％。

报道二、

空气中，25mL反应瓶中依次加入碘化亚铁(0.05mmol)，4-乙烯基苯硼酸(0.5mmol)，三(三甲硅基)硅烷(2.0mmol)，环戊醇(2.0mL)。室温下混合均匀后，反应混合物在80℃下反应24h。反应结束，加入氨水(0.5mL)，并搅拌1h。紧接着，加入水5mL，并用乙醚萃取(5mL×3)，合并有机相，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产率89％。

报道三、

向 25 mL 烧瓶中加入 FeCl2 (3.2 mg, 0.025 mmol)、对乙基苯硼酸 (0.25 mmol)、K2S2O8 (68.3 mg, 0.25 mmol)、四正丁基溴化铵 (40.7 mg, 0.125 mmol)、MeCN (1 mL) )、H2O (1mL) 和聚甲基氢硅氧烷 (170 μL, 0.75 mmol)。将反应混合物在大气压下在 80 °C 下搅拌 12 小时。将混合物冷却至室温。用 10 mL 盐水稀释反应混合物并用 乙酸乙酯(3 x 10 mL)。合并有机相并浓缩以提供粗产物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物以提供(4-乙酰苯基)硼酸。

应用^[4-7]

报道一、

4-乙酰基苯硼酸可用于制备具有下述结构的精氨酸抑制剂。精氨酸酶抑制剂的作用机制是通过调节肿瘤微环境进一步来提高免疫系统的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)的增殖，发挥它的免疫抑制效应进而杀死肿瘤细胞。NO具有多种正性心血管生理效应，如舒张血管、调节局部血流、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板黏附聚集、防止血栓形成等。增加NO生物利用度有望改善内皮功能障碍，进而延缓糖尿病微血管并发症的发生发展。NO是以L-精氨酸为底物由NOS催化生成的，精氨酸酶可以与NOS竞争共同底物鸟氨酸及尿素。因此，精氨酸酶抑制剂可以减弱精氨酸酶与NOS竞争，促使NO生成增加。

有研究显示精氨酸酶抑制剂能够抑制免疫同系小鼠的肿瘤生长，伴随着肿瘤生长的抑制，精氨酸的局部浓度的迅速增加，导致肿瘤内的CD3+T细胞的数目增加，这类似于当吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)抑制剂通过IDO阻断色氨酸的降解会导致在肿瘤相关T细胞的肿瘤与活化色氨酸水平的恢复。

报道二、

CN201810560807.9公开了一系列不同烷基链长压致变色的苯基硼氟络合物的制备方法，其制备方法包含以下步骤：(1)利用含卤素三苯乙烯基化合物和4-乙酰基苯硼酸进行反应合成四苯乙烯单酮；(2)将四苯乙烯基单酮和酯类进行反应得到不同烷基链长四苯乙烯基β-二酮化合物；(3)将合成的不同烷基链长的四苯乙烯基β-二酮化合物分别与三氟化硼乙醚进行络合，得到一系列不同烷基链长的硼氟络合物。本发明的硼氟络合物，具有优异的分子聚集诱导荧光效应，同时兼具有压致变色性，波长范围移动较宽等优异特性，该类材料的合成对于压致变色材料的变色机理研究提供了新的思路，并且该材料在脑瘤成像技术，近红外探针技术以及光电器件等领域有望得到广泛应用。

报道三、

4-乙酰基苯硼酸可用于制备具有下述结构的冷薄荷醇受体TRPM8的低分子量调节剂。冷薄荷醇受体TRPM8(也称为冷膜受体(CMR)1)属于“瞬时受体电位 离子通道”家族，在一类特定的神经元中表达，在细胞膜中形成空穴(在各 种情况下4个单元结合形成四聚体)，其选择性的允许Ca2+离子通过。所述 蛋白具有6个跨膜结构域以及胞质C和N末端。低温(优选10-25℃)能刺 激该受体，产生信号转导，所述信号被神经系统理解为冷感觉。该受体在 2002年在多篇出版物中首次被描述为冷觉受体(Peier AM等，感觉冷刺激 和薄荷醇的TRP通道，2002Mar8；108(5):705-15；McKemy DD等，冷受 体的鉴定揭示了TRP通道在热感觉中的普遍作用。

报道四、

4-乙酰基苯硼酸可用于制备具有下述结构的依格列净或其衍生物。依格列净或其衍生物是一种对2型糖尿病有较好治疗效果的药物。依格列净是列净类SLGT2抑制剂，其通过选择性已知SLGT2，使肾小管中的葡萄糖 不能被重吸收进入血液，而是随尿液排出，从而降低血糖浓度。葡萄糖协同转运蛋白(SLGT)是一类膜蛋白，能够将葡萄糖转运至细胞内。SLGT具 有2种亚型，SLGT1和SLGT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管。SLGT2在近端肾小管葡萄糖再吸收中发挥关键作用。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710863987.3 一种酰芳基硼酸化合物的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201611146873.9 一种铁催化氧化烯合成酮的方法

[3] Nature Communications, 10(1), 1-9; 2019

[4] PCT Int. Appl., 2020253352, 24 Dec 2020

[5] CN201810560807.9一种烷基侧链苯基硼氟络合物及其制备方法和应用

[6] PCT Int. Appl., 2021074281, 22 Apr 2021

[7] [中国发明] CN201910287224.8 一种治疗糖尿病的药物依格列净或其衍生物的制备方法