水溶性氟苯尼考的制备

背景及问题^{【1】【2】}

普通的市售水溶性氟苯尼考（70%含量）0.5g加入 50 ml 水室温搅拌后基本不溶，加热到 70 ℃后才能完全溶解，而且降温后有较多晶体析出。用它作成的可溶性粉，不符合可溶性粉的质量标准，更不能作成水针制剂。为了提高药物生物利用度，改变给药途径，市场上用二甲亚砜等作溶剂特氟苯尼考作成针剂，但成本高，药用辅料副作用大，也不利于药物的吸收，与可溶性粉相比，药物利用率没有明显提高。为了提高疗效，便于与其他抗生素等联合用药，降低用药量，降低兽药在肉食品中的残留，迫切需要制备真正意义上的水溶性氟苯尼考。

氟苯尼考（Florfenicol），又称氟甲砜霉素、氟砜尼可，是氯霉素类广谱抗菌药物中甲砜霉素（Thiamphenicol）3 位氟衍生物。氟苯尼考可用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病，对梭杆菌引起的牛腐蹄病有较好的疗效，亦可用于治疗敏感菌所致的猪、鸡传染病，如猪接触传染性胸膜肺炎等。氟苯尼考是一种专门用于动物保健市场的新型抗生素，其的特点是抗菌谱广，吸收良好，体内分布广泛，特别是无潜在致再生障碍性贫血作用。

氟苯尼考为氯霉素（Chloramphenicol）的结构同系物，作用机理及抗菌谱与氯霉素和甲砜霉素相似，但氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素质粒介导的耐药性，而且对许多氯霉素耐药菌株仍然敏感。氯霉素由于有严重的致再生障碍性贫血的不良反应，许多国家已禁止氯霉素在动物疾病防治上使用，尤其是食品动物上。因此在动物疾病防治上，尤其是食品动物上，氟苯尼考将替代氯霉素，在兽医临床上具有广阔的应用前景。氟苯尼考不溶于水，很多情况下需要作成水溶性氟苯尼考。

制备方法^【3】

一、物理方法

1. 包合法。

包合法系指一种药物分子被包藏于另一分子的空穴结构内形成包合物，提高药物的溶解性和稳定性。魏小藏等采用饱和溶液法制备了氟苯尼考 -β- 环糊精包合物，使氟苯尼考在水中的溶解度由 1.41 mg/ml 增加到 9.32 mg/ml，氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。邓利斌等将其制备成氟苯尼考 -2-羟丙基 -β- 环糊精包合物，使氟苯尼考的溶解度增加了 35.6 倍 ( 由1.3 mg/ml 增加到 46.3 mg/ml)。

2. 分散法。

分散法是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术，可以提高难容药物的溶出速率和溶解度。洪涛等采用固体分散技术溶剂法以 PVPK为载体成功制备氟苯尼考固体分散体，使氟苯尼考溶解度提高 13.0 倍，并且溶出速率明显提高。

王笃学以聚乙二醇 6 000 为载体，采用熔融法制得固体分散体，此固体分散体在 20 min 时的药物累积溶出率达 76.80%，说明聚乙二醇6 000 对氟苯尼考有明显的助溶作用。刘洋等采用无溶剂熔融法，以聚乙二醇 6 000 为载体制备氟苯尼考固体分散体，固体分散体的溶出速率高于氟苯尼考原粉和物理混合物，固体分散体的溶解度达到 3.441 mg/ml。

3. 微粉化。

刘永琼等选择低聚糖类辅料利用喷雾干燥法制备氟苯尼考可溶性粉。喷雾干燥得到的可溶性粉的溶出速率和溶出百分率明显高于物理混合物，其溶出率为 99.05%是氟苯尼考原料 ( 溶出率 2.35%) 的42.15 倍，使氟苯尼考的水溶性大大提高。

王 安 国 等 将 PVPK30、SDS、氟苯尼考混合均匀，粉碎，过 150目筛，然后再加入无水葡萄糖，混合均匀，配制成水溶性复方氟苯尼考微粉。经微粉后的氟苯尼考其粒度更加细微、均匀，因此表面积增加，孔隙率增大，吸附性和溶解性增强，药物能较好地分散、溶解于胃液中，增大与胃黏膜的接触面积，从而更易被胃肠道吸收，大大提高了生物利用度。

二、化学方法

对氟苯尼考结构进行修饰和改造，制成了氟苯尼考的前药，可极大改善了其水溶性。1. 氟苯尼考磷酸酯。先灵 - 葆雅公司开发的氟苯尼考磷酸酯，其钠盐溶解度高达 700 mg/ml，且药代性能优良，生物利用度高，可方便地制成水性注射剂。但该产品合成反应条件苛刻，所需试剂昂贵且不易得，不适合工业化生产。2. 氟苯尼考琥珀酸酯。

秦光成报道了氟苯尼考琥珀酸单酯及其制备方法，氟苯尼考琥珀酸单酯可由氟苯尼考与琥珀酸酐进行酯化反应得到 ；氟苯尼考琥珀酸单酯药学上可接受的盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐，水溶性大于 500 mg/ml。这类水溶性衍生物在体内水解后迅速释放出氟苯尼考，可作为氟苯尼考的高水溶性前药。

刘哲林等通过酯化反应合成了琥珀氟苯尼考，即氟苯尼考丁二酸单酯为氟苯尼考的前药，它在动物体内可以代谢为氟苯尼考，其钠盐的水溶性 100 mg/ml。3. 氟苯尼考与硝酸复合物。彭游等用氟苯尼考 13 g，加入适当浓度的稀硝酸 15 ml，加热到 40℃～ 50℃搅拌溶解后，静置约12 h。加入适量丙二醇搅拌约 2 h，过滤，滤饼用适量乙醇清洗，烘干得白色水溶性氟苯尼考 13.6 g，溶解度为 1.7 g。可用作水针剂的原料，成本大幅度降低，水溶性更好。

参考文献

[1]彭游,谢宝华,邓泽元,黄友辉.新型水溶性氟苯尼考制备研究[J].安徽农业科学,2008(08):3237-3239.

[2]刘哲林,尹洪习,王晓洁,李春杰,吕淑荣.水溶性氟苯尼考研究进展[J].兽药与饲料添加剂,2007(06):8-9.

[3]刘红亮.水溶氟苯尼考的研究[J].兽医导刊,2017(19):44-45.