硝酸舍他康唑的说明书

背景及概述^[1][2][3]

硝酸舍他康唑，化学名称：(±)1(7氯苯并[b]噻吩3基)]甲氧基2(2，4二氯苯)乙基]1H咪唑硝酸盐，拉丁名：Cremor Sertaconazoli Nitras外文名：Sertaconazole Nitrate Cream，本品由西班牙Ferrer公司开发。此外，台湾、印度尼西亚、巴西、奥地利和土耳其的某些公司也分别拥有该药在本国或本地区的许可权。

 硝酸舍他康唑对真菌细胞壁有两种主要的影响。一方面，同其他咪唑类抗真菌药一样，硝酸舍他康唑通过抑制真菌细胞壁麦角固醇的合成而产生抗真菌作用。另一方面，它结构中加入了独特的亲脂性苯并噻吩环结构，提高了其皮肤角质层的穿透能力，而没有系统吸收，该结构与色氨酸中的吲哚环相似，利用真菌对色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置换色氨酸，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌细胞膜通透性。二者共同作用的结果使得细胞内物质泄露，如三磷酸腺苷及其他对真菌存活非常重要的物质大量流失，迅速引起真菌细胞死亡。

和其他类咪唑相比，其增加了对曲霉菌、皮肤癣菌、革兰阳性细菌的抗菌能力.各种实验证实，药物具有较好的抗真菌活性，并能够对抗革兰氏阳性菌、毛滴虫活性等。药物制剂多样，包括乳膏、溶液、凝胶、阴道栓剂等。本品具有广谱抗真菌活性，它对引起有皮肤和粘膜感染的病原菌；致病性酵母菌(如白色念珠菌)、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰氏阳性菌和毛滴虫属菌，均有广泛的抗菌活性，对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效，而且包括对其它治疗用抗真菌耐药的真菌，如红色癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、须疮、 发癣菌等症的治疗。

本品为一安全性物质，与目前临床常用的咪唑类抗真菌剂如咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等同类药物相比，万一过量或长期使用，也具有更广泛的安全范围，国外临床试验证实，未发现对本品的抗菌活性有种或属耐药性，而且还表现出较好的皮肤穿透性，临床有效率、镜检率及微生物培养率分别较高，临床、镜检及微生物培养的感染复发率低、基础药理学及临床药理研究均证实硝酸舍他康唑具有优越的抗真菌作用及的安全性，为一理想的局部抗真菌药。 

规格^[4]

阴道栓： 2%； 乳剂： 2%； 凝胶： 2%； 溶液： 2%； 散剂： 2%。

用法用量^[4]

阴道栓剂，每次0.5 g，每晚1枚，塞入阴道或2%凝胶剂涂敷阴道，每 日1～2次，连续7～14 d为1个疗程；2%霜剂或溶液剂用于皮肤，涂敷患处，每日2～3次，连续7 d。

应用^[4]

用于皮肤癣菌所致的浅表皮肤真菌感染，念珠菌所致的皮肤念珠菌感染，马拉色菌属所致的花斑癣。

药理作用 ^[4]

通过抑制真菌麦角固醇的合成而抗菌。对白色及其他念珠菌属、球拟酵母菌属和毛孢子菌属有很高的抗菌活性，其MIC值为0.9～2.1μg/ml。对皮肤真菌的MIC50为3.6～125.6μg/ml，均比咪康唑低。对白假丝酵母菌的抑制活性与咪康唑和克霉唑相似，比联苯苄唑、酮康唑及其他抗真菌药高。本品口服后经胃肠道黏膜吸收后很快代谢。对皮肤具有较高的渗透性，但吸收量少，在血中很难测出。

本品具有广谱抗真菌活性，包括对其他抗真菌剂耐药的霉菌，如红色癣菌、大小孢子菌、絮状表皮癣菌引起的须癣、体癣、手癣及腹股沟癣等也有作用。本品的安全性良好，无论药物本身还是赋形剂都不引起接触性皮炎和过敏反应。舍他康唑治疗浅表 真菌感染有良好的疗效。与其他抗真 菌药物相比，本品的治愈率提高。700 例浅表性真菌感染，乳剂涂敷每日2 次，连用28 d，临床有效率86%，细菌 学清除率99.6%。

药代动力学^[5]

舍他康唑具有独特的苯并噻吩环结构，使其具有高度亲脂性，可以提高其肤渗透能力，延长在皮肤角质层的保留时间。2％舍他康唑乳膏具有很好的皮肤滞留性，在角质层内的有效浓度持续时间可达48h以上。双盲研究给予16名健康志愿者拇指甲贴含有3.63 mg舍他康唑的甲贴片(2.2 em)，疗程6周，每周更换1次；对修剪甲、使用过的甲贴片和血样进行舍他康唑浓度测定；在第2、4和6周剪下的指甲内回收的药物平均浓度超过了100 g；测量甲贴片内残留的舍他康唑含量提示有16％～71％ 的药物已经渗透入指甲。

阴道单次或反复应用2％舍他康唑乳膏、500mg阴道片单次或300 mg单次Hc.放射性同位素标记的舍他康唑阴道栓剂后，高水平药物浓度在阴道分泌液中持续存在72～96 h。在所有的研究中，无论是通过反复局部给予乳膏、甲贴片或者阴道栓剂，在血浆中都没有检测到舍他康唑的药物浓度。只有在给予无毛的SD大鼠经皮肤给予Hc.放射性同位素标记的舍他康唑(10 mg/kg)时，可以发现低水平的药物全身吸收，如乳膏为1.47％、溶液为1.97％、凝胶为0.88％、粉剂为0.66％，主要经过肝脏代谢，由粪便排出体外。

不良反应^[5]

治疗皮肤真菌病最常见与皮肤相关的不良反应，表现为接触性皮炎、皮肤干燥或烧灼感、用药局部反应、湿疹、瘙痒和触痛，发生率与安慰剂相似。在5种抗真菌药物和安慰剂引起接触性皮炎的致敏性研究中，咪康唑出现致敏反应2.6％，而舍他康唑、酮康唑、联苯苄唑、克霉唑和安慰剂均未发生致敏反应。

在l项涉及12位健康女性志愿者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，对2％舍他康唑乳膏(单次或重复给药7 d)及单次阴道片(500 mg)的耐受性进行评估，未发现有不良反应发生，并且受试者体内血液学和各项生化检查都显示正常。8.7％使用舍他康唑阴道栓剂和1.6％使用舍他康唑阴道片的患者发生不良反应，通常表现为局部瘙痒或烧灼感、轻微局部刺激。

注意事项^[4]

①用药过程中一旦局部皮肤过敏，皮疹加重、瘙痒，应立即停用；

②避免接触眼睛；

③治疗念珠菌病，需避免封包，否则可促使酵母菌生长。

制备^[6][7]

方法1：将DMF、咪唑、片碱加入到反应容器中，搅拌混合均匀，缓慢加 热升温到110℃-115℃，保温1小时，之后降温到50℃-55℃；滴加 2-氯-1-(2，4’-二氯苯基)-乙醇和DMF的混合溶液，边滴加边搅 拌，滴加时温度控制在50℃-55℃，滴加结束后，保温1小时，升温 到110℃-115℃，反应4小时后，降温至60℃；继续投入片碱到反应 装置中，保持60℃温度，搅拌1小时，滴加2-氯-3-氯甲基噻吩DMF 溶液，边滴加边搅拌，温度控制在50℃-55℃，滴加结束，保温1小 时，之后升温到110℃-115℃，保持温度反应3小时，加水，继续降 温至室温。加入浓硝酸酸化，离心过滤，得硝酸舍他康唑的粗品；粗品烘干，用甲苯重结晶得干品。

方法2：硝酸舍他康唑的合成方法，其特征包括：

1)、将0.2mol的1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇、0.2mol 的3-溴甲基-7-氯苯并【b】噻吩、12g氢氧化钠、16ml50％四丁 基氯化铵水溶液溶于240ml甲苯、80ml水中，升温至80℃，恒温 搅拌4小时，冷却；

2)、加入80ml水，然后用4L乙醚萃取数次，合并有机层，用无水 硫酸钠干燥，过滤；

3)、室温搅拌下加入12ml浓硝酸，析出固体，过滤；

4)、用95％乙醇重结晶，减压干燥，得白色固体硝酸舍他康唑。

主要参考资料

[1] CN201110414828.8 硝酸舍他康唑乳膏剂及其制备方法/硝酸舍他康唑乳膏剂[2] 孙玉鲁, 张锐利, 苏芳. 硝酸舍他康唑的临床应用研究进展[J]. 中国真菌学杂志, 2015, 10(4): 252-256.

[3] 王亚军. 新型抗真菌药硝酸舍他康唑的药理作用及临床应用评价[J]. 中国医药指南, 2012, 10(5): 176-177.

[4]  新全实用药物手册

[5] 王爱平, 李若瑜. 抗真菌药物舍他康唑[J]. 中国真菌学杂志, 2011, 6(1): 61-64.

[6] CN201510268018.4 一种硝酸舍他康唑的合成方法

[7]  CN01127506.5 一种硝酸舍他康唑的合成方法