四氢巴马汀的制备与药理作用

背景及概述^[1][2]

四氢巴马汀又名延胡索乙素( dl-THP，tetrahydropalmatine)，外观为白色至淡黄色片状结晶，无臭，味微苦，放置后色渐变深; 熔点为147 ～ 149 ℃，在氯仿中极易溶解，在乙醇和乙醚中微溶，在水中或碱中不溶。产品来源于罂粟科植物延胡索块茎，伏生紫堇的块茎，小花黄堇的根，防己科植物千金藤的根及茎叶，黄叶地不容的块根，芸香科植物凸叶黄树皮的树皮。四氢巴马汀是新中国成立以来，用现代科学技术研究中医获得成功的个神经系统药物，已列入国家药典和大学药理学教本。

结构^[1]

制备^[1][2]

生产四氢巴马汀目前主要原料有元胡(延胡索) 、千金藤、黄叶地不容、黄藤、夏天无等，都是提取四氢巴马汀的优质原料。

1. 以延胡索为原料：延胡索属罂粟科植物延胡索或齿瓣延胡索的块茎。延胡索性味苦、微辛、温，功能活血散瘀、理气止痛，主治胃痛、胸腹痛、疝痛、痛经、月经不调、产后瘀血腹痛、跌打损伤，四氢巴马汀在延胡索中含量仅为十万之三。

1）醇提酸碱处理柱层析提取法：甲醇提取，5%乙酸水溶解，溶液以氨水碱化，乙醚萃取，乙醚层放置，滤去沉淀，滤液以5% 氢氧化钠溶液萃取，乙醚液浓缩，残留物以氧化铝柱层析，乙醚，氯仿洗脱，乙醚液部分浓缩，反复结晶，得结晶物，即含四氢巴马汀。此法利用生物碱酸中溶解碱中游离的性质分离萃取得到半成品，然后再用柱层析分离结晶，得到的产品收率相对较高。

2）超临界二氧化碳提取法：以CO2为萃取剂，以70% 的量的乙醇为夹带剂，萃取压力20MPa，温度55 ～ 50 ～ 45 ℃。

2. 以黄藤为原料

黄藤中巴马汀含量高达3%，利用黄藤为原料制备四氢巴马汀。酸提碱沉还原法: 黄藤粗粉以1%醋酸浸渍，酸液加入7% 量的氯化钠以氨气调pH 9 过滤得沉淀，干燥后以乙醇回流，乙醇液加盐酸调pH 2 ～ 3，沉淀，过滤，沉淀以硫酸，锌还原，过滤白色沉淀溶于75% 乙醇中，过滤，滤液加氨水调pH 8.5 ～ 9，过滤，得白色晶体。利用生物碱的酸中溶解碱中游离的性质得到巴马汀，然后还原得到产品。

3. 以黄叶地不容为原料

1）醇提酸溶碱沉法：黄叶地不容粗粉以95%乙醇回流提取2 次，每次2 h，浓缩，过滤，滤液用4%酒石酸捏溶，残渣酸水洗涤，合并滤液，以乙醚萃取2 次，酸液以浓氨水调pH 7，析出沉淀，用乙醚提3次，结晶物干燥，醚液合并浓缩，加乙醇析出结晶，以氯仿溶解、过滤，滤液浓缩，加乙醇析出结晶，反复重结晶得左旋四氢巴马汀。此法也是利用生物碱的酸溶碱沉的性质，有机溶剂除杂，反复结晶，收率较低，产品纯度也不高。

2） 醇提结晶法：广西地不容块根粗粉，以乙醇回流4 次，合并乙醇液、浓缩，放置，析出结晶、过滤、干燥，得四氢巴马汀。此法用醇提取，浓缩，结晶，工艺很简单，较难得到高纯度的产品，反复结晶，收率也较低。

3）苯提萃取柱层析法：取地不容根粉1 kg，以0.615%碳酸钠润湿2 h，然后以苯浸泡3 d，共3 次，合并3 次苯液以盐酸萃取，酸液以碳酸钠碱化，碱化液以氯仿萃取浓缩氯仿液得17.5 g 总碱，总碱溶于35 ml 丙酮中，放置2 h，析出白色结晶，结晶母液加苯2.5 ml，析出柱状结晶，过滤，氧化铝柱层析，得千金藤素。此法利用生物碱的酸溶碱沉的性质，氯仿萃取得到总碱，再以柱层析法得到产品，属于经典的生物碱分离方法，能得到高纯度的产品，而且收率也较高，适合工业化应用。

药理作用^[1]

1.镇痛麻醉作用

本品镇痛作用与中枢多巴胺受体活动有关，研究表明，左旋四氢巴马汀可加强电针镇痛强度和延长电针镇痛后效应作用。进一步研究表明，四氢巴马汀可能通过阻断D1 多巴胺受体使脑内纹状体亮氨酸脑啡肽含量增加，而产生镇痛作用。四氢巴马汀，颅通定注射液局部浸润麻醉，0.3%和0.6%两种浓度均有较好作用，0.6% 浓度镇痛优级率高于0.3%，未见毒副反应。

2.抗心律失常、降血压、对心肌保护作用

延胡索提取物有显著的扩张兔心和在体猫心的冠状血管，降低冠状动脉阻力与增加冠脉流量等作用，对多种原因诱发的实验性心肌缺血和心肌损伤均有一定保护作用。dl-THP 的钙离子通道阻滞作用为其抗心律失常的作用机制之一，dl-THP 可使血管中去甲肾上腺素含量下降，也可降低儿茶酚胺含量，从而使其具有降压和心率减慢作用。

3.对脑缺血再灌注损伤的保护作用

L-THP 对缺血性脑损伤中的神经元具有保护作用，同时有研究发现L-THP 在脑血管缺血再灌注过程中降低了内皮细胞的ICAM-1 表达，L-THP 显著减少缺血再灌注损伤引起的神经元凋亡与其抑制钙离子聚集有关。L-THP 能降低脑缺血时小鼠脑组织Glu含量，降低Glu /GABA 比值，这可能是L-THP 在脑缺血时脑保护作用的机制之一，为其用于临床脑缺血治疗提供一定依据。

4. 对血小板聚集性的抑制作用

dl-THP( 15、7.5mg·kg) 静脉注射对大鼠实验性脑血栓形成有明显的抑制作用，dl-THP 对二磷酸腺苷、花生四烯酸和胶原诱导的兔血小板聚集均有抑制作用，并呈剂量依赖关系，其余作用可能是通过拮抗钙离子的作用而产生。

5.抗溃疡病抑制

胃酸分泌含有去氢延胡索甲素及小量乙素，原阿片碱的提取物，对于胃、十二指肠溃疡病效果明显，临床应用延胡索配制其他中药口服，对胃、十二指溃疡及胃痛、胃酸过多有治疗作用，延胡索全碱具有抗大白鼠幽门结扎性溃疡，水浸应激性溃疡和组胺溃疡作用，对醋酸溃疡虽有抑制，而对利血平溃疡无效。dl-THP 使组胺的量效曲线非平行右移，且泌酸反应下降，提示为非竞争性抑制。

6.抗肿瘤作用

dl-THP 在高浓度时对体外瘤细胞有杀伤作用，应用体外培养的人早幼粒细胞白血病HL-60 和人红、白细胞白血病K562两细胞株，观察了dl-THP 在高浓度时对体外瘤细胞有杀伤作用，与化疗药物长春新碱联合用药表明dl-THP 对硫酸醛基长春新碱的体外抗肿瘤活性有明显增强作用。

7.对成瘾药物的戒断作用

左旋四氢巴马汀缓解吗啡，海洛因等阿片类药物及苯丙胺，甲基苯丙胺等毒品戒断症状的药理作用对药物精神依赖性的影响研究，为应用其治疗阿片类药物成瘾及其戒断、防复吸领域提供了实验依据。

临床应用和适应症^[3]

用于胃、肠、肝、胆等消化系统疾病引起的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、头痛及失眠等。

主要参考资料

[1] 李玉山. 四氢巴马汀的制备工艺及药理作用研究进展[J]. 解放军药学学报, 2013 (5): 480-483.

[2] 刘俊红, 魏峻峰, 王洪志, 等. 大孔吸附树脂在延胡索生物碱提取分离中的应用[J]. 中草药, 2002, 33(1): 37-38.

[3] 实用药物手册

[4] 临床医护用药手册