槐定碱的药理作用及临床应用

背景及概述^[1][2]

槐定碱Sophoridine(SR)是含喹诺里西啶结构的生物碱，为豆科植物苦豆子(Sophoraalope—caroides L.)中存在的含量较高生物碱之一。根据学者对其研究发现，槐定碱可存在于中枢神经系统、心血管、免疫系统，且具有抗肿瘤抗微生物和抗内毒素等作用。槐定碱(Sophoridine)及其制剂盐酸槐定碱注射液已于2005年8月22日获国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的新药证书(H2005ll3l，30)及药品批准文号(国药准字H2005l682，81)，是我国研制、拥有自主知识产权国家一类抗癌新药。

槐定碱能兴奋中枢神经系统，引起惊厥，致癫痫并且能对抗青霉素引起的癫痫，可以作为致痫工具药，具有免疫调节、抗肿瘤、抗病毒等作用。目前槐定碱抗肿瘤作用已经应用到临床，临床实验发现其毒性低，克服了大多数化疗药物引起的骨髓抑制作用，为肿瘤病人带来了福音。若槐定碱在心血管，免疫等其他方面作用应用到临床，将为更多的患者带来希望，具有很大的科研和社会价值。

制备^[2]

槐定碱的制备工艺，具体工艺步骤如下：

(1) 将去除槐果碱、苦参碱的总碱液，调PH值至碱性，然后用卤代烷、烃类、苯类、醚类中的一种萃取，萃取液减压浓缩，减压浓缩后再经醇类物质溶解，溶解液经抽滤、减压浓缩，得槐定碱粗品；

(2) 将槐定碱粗品用酮类物质单独构成的或酮类物质和醇类物质、酮类物质和醚类物质、酮类物质和酯类物质分别混合构成的溶媒重结晶，得槐定碱。

药理作用^[1]

1.中枢兴奋、致惊厥、致(抗)癫痫作用

在研究槐定碱对中枢神经系统(CNS)的影响发现：槐定碱对小鼠中枢神经系统具有兴奋作用，小鼠外观行为表现兴奋但其自主活动受抑制，SR能延长戊巴比妥钠致小鼠入睡的潜伏期，缩短小鼠睡眠持续时间，其效应呈剂量依赖性；SR能增强大鼠CNS的兴奋性递质Glu的含量，减少皮层及海马抑制性递质GABA的含量，实验还发现槐定碱兴奋中枢神经作用与增强杏仁核和中脑网状结构电活动有重要的关系。研究发现槐定碱具有致大鼠惊厥和致癫痫样作用，并且发现与杏仁核或(和)海马内部异常放电有密切的联系，痫样发作的原发部位可能是海马部位齿状回内颗粒细胞；SR致动物癫痫样发作为临床小发作类型，实验用地西泮预防效果较理想

2.镇痛作用

在研究苦参碱和槐定碱时，尾静脉注射受试药物发现：槐定碱高中低剂量均能显著延长小鼠的痛阈，显示出一定的镇痛作用，明显减少小鼠扭体反应次数，可显著延长小鼠对压痛反应的时间。

3.对免疫系统的影响

实验发现，槐定碱可增强正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能，促进脾脏免疫细胞增殖，增强小鼠红细胞免疫功能，促进红细胞免疫粘附癌细胞S180的活性，对环磷酰胺(25mg/Kg×3d)的红细胞免疫抑制具有明显的拮抗作用。但对活化巨噬细胞的功能则表现出一定的抑制作用，对环磷酰胺(60mg/Kg×3d)致小鼠免疫低表现与环磷酰胺相协同的趋势。

4.对心血管系统的影响

槐定碱具有加强心肌正性肌力作用，对抗各种实验性心律失常，保护缺血心肌，还有负性频率，负性自律性，负性传导和延长心肌有效不应期的作用且作用机制与胺碘酮相似。SR可减慢整体豚鼠的心率，对抗异丙肾上腺素的加快心率的作用；能够使肾上腺素诱发离体心房自律性的浓度降低，表现为加快心率的作用。用戊巴比妥钠致实验性心力衰竭豚鼠，静注不同剂量的槐定碱发现，其能明显改善心衰豚鼠心脏功能，其作用机制可能与增加心肌组织ca 含量有关。

5. 抗肿瘤作用

实验发现，不同浓度的槐定碱对人胃癌MGC一803细胞有一定的生长抑制作用，其IC50为1.27mg/mL。1.6mg/mL的槐定碱对MGC一803细胞有明显的抑制作用，其诱导细胞凋亡可能与s期阻滞有关。在研究苦豆子生物碱时候发现，槐定碱对结肠腺癌细胞株SW620有显著的生长抑制及促进凋亡作用，其作用具有时间一剂量依赖性，以槐定碱促进凋亡作用最为明显，进一步研究发现其诱导肿瘤细胞凋亡可能与阻滞S期相关。研究发现，sR对实体瘤肉瘤180(S180)、宫颈癌、Lew—is肺癌具有抑制作用。盐酸槐定碱注射液能明显抑制拓扑异构酶I的活性，抑制其介导的DNA解旋或断裂，并呈现较好的量效关系，对Ⅱ的活性无影响。推测其盐酸槐定碱注射液的直接作用靶点是DNA拓扑异构酶I，为拓扑异构酶I抑制剂。

5. 抗内毒素作用

采用鲎试剂显色基质法定量测定槐定碱体外降解内毒素的作用，复制内毒素肺损伤小鼠模型，实验发现槐定碱能降解内毒素，在0.625—5Ixg/mL范围内呈现剂量依赖性，可改善内毒素肺损伤小鼠的一般状况，增加白细胞数目，减轻肺组织病理损伤，降低TNF—Ot和IL一6含量，具有直接拮抗内毒素作用，并可减轻内毒素肺损伤小鼠的病理损害。

7.抗病毒作用

实验发现，槐定碱具有直接灭活柯萨奇B3病毒的作用，其机制可能是直接灭活游离病毒以进入细胞内影响病毒的生物合成而发挥抗病毒作用。槐定碱对HepG 2.2.15细胞有一定的毒性，抑制其分泌HBsAg和HbeAg和Pre—S1，具有一定的抗HBV作用。

8.抗生育作用

体外实验发现，槐定碱具有抑精活性，且其活性存在明显的量效关系，低浓度槐定碱液可使精子的运动功能产生抑制；随着药物浓度的提高或药物与精子接触时间延长，抑制作用逐渐增强，以致使精子完全失活；高浓度槐定碱药液可使精子的形态结构发生改变，产生碎解精子现象，槐定碱的抑精作用为不可逆性。药敏实验揭示，槐定碱不抑制阴道正常菌群尤其是乳酸杆菌的生长繁衍，因此，槐定碱作为阴道抑精剂，将不会破坏阴道正常的生理环境。

药代动力学^[3]

槐定碱在体内过程符合二房室模型。16例肿瘤患者分别给予槐定碱75，125，144 mg·m～，恒速静滴3 h后，在体内迅速分布和消除，在组织内分布广泛。3个剂量的末端消除相半衰期t 13分别为5.22，7.42，7.41 h，平均滞留时间MRT(消除给药量63.2％ 所需的时间)分别为7.64，7.73，7.16 h，提示本品在144 mg·m 剂量以下消除呈非剂量依赖性，随剂量增加，药物的清除率基本不变。静滴结束后5 min血药浓度分别为5.46，13.75，17.06 mg·L，药时曲线下面积值分别为17.35，41.50及45.97 mg·h·L ，本品主要以原形经肾脏排泄，24 h尿排泄率分别为93.3％，74.8％，98.1％ 。

临床应用 ^[3]

由中山大学肿瘤医院牵头，北京协和医院、江西省妇幼保健院等全国10个医院对槐定碱进行了多中心研究。共观察363例，可评价者343例。

1. 恶性滋养细胞肿瘤：北京协和医院、江西省妇幼保健院、中南大学湘雅二医院、辽宁省肿瘤医院、浙江大学附属妇产科医院用槐定碱单药治疗恶性滋养细胞肿瘤99例，有效率为70.7％ (70/99)；初治病例，有效率74.67％(56/75)；晚期高危耐药复治病例，有效率58.33％(14/24)；Ⅲ期肺转移病例，有效率65.38％ ；治疗3～6个疗程的病例，有效率达93.33％ (28/30)。槐定碱与甲氨蝶呤(MTX)及四氢叶酸(CF)联合应用治疗60例恶性滋养细胞肿瘤患者，有效率75％(45/60)；初治患者，有效率93.1％(27/29)；晚期高危耐药复治病例，有效率58％ (18/31)；肺转移、阴道转移病例，有效率69.6％(16/23)。

2. 实体瘤：中山大学肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、江西省肿瘤医院、江西医学院附属医院用槐定碱单药治疗各种恶性肿瘤(实体瘤)184例。其中恶性淋巴瘤37例，6例有效(16.21％ )；消化道肿瘤26例，5例有效(19.23％)；肺癌51例，2例有效；鼻咽癌5例，1例有效；鼻腔鳞癌1例，有效；乳腺癌5例，1例有效；晚期肝癌34例，未见客观疗效，部分病例见症状改善，疼痛减轻；其他肿瘤未见客观疗效。

不良反应^[3]

363例患者的临床研究结果表明：槐定碱的不良反应较轻，对主要脏器(心、肝、肺、肾)功能无明显损害。未见过敏、局部反应、脱发。骨髓抑制轻微，不需用升白药。

消化道反应(食欲不振、恶心、呕吐)：发生率为20％ ～30％ ，均为轻度，患者可耐受，对症处理可缓解。

神经系统反应：乏力、头晕的发生率约20％ ，但均为轻度，停药消失。约8％患者手部或脸部肌肉偶有短暂不自主抖动，不需任何处理可自行消失；约1％ 患者肢体短暂不自主颤动，口服小剂量安定即可缓解；少数患者可能发生四肢抽搐，一旦发生应立即静脉推注安定，症状即可缓解。给药前口服安定，可预防神经症状发生。

主要参考资料

[1] 杨泽云, 黄九英, 魏玲, 等. 槐定碱药理作用研究进展[J]. 九江学院学报: 自然科学版, 2011, 26(2): 51-54.

[2] CN00133349.6 槐定碱的制备工艺

[3] 李雪梅, 吴运光, 潘达鑫, 等. 新型抗肿瘤药槐定碱[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(8): 654-657.