吡罗达韦的说明书

背景及概述^[1]

普通感冒是人类遇到的最普遍的感染症状，也称急性鼻炎，主要的症状包括鼻塞，流涕，打喷嚏，喉咙肿痛，咳嗽，声音嘶哑，寒战，体温增高或略有增高。由于细菌的继发感染，还可以合并鼻窦炎、中耳炎等。年轻的成年人的病程为天，有四分之一的病例的症状持续两星期，儿童和老年人的病程会更长。感冒对于健康的人是自限性的。但是会引起并发症如二次的细菌感染，慢性阻塞性气管疾病和肺的纤维化。尽管大多数病例的症病是良性的，但它仍然是社会重要的经济负担。

吡罗达韦（Pirodavir，R77975）和它的前任R61837 ，是由Janssen研究基金会发现的。这两个化合物都有抑制许多鼻病毒血清型复制的显著活性。与R61837相比， 吡罗达韦在体外的抗病毒能力强500倍，在0.1微克/毫升或更低浓度其可以抑制大约80%的鼻病毒血清型。一天鼻喷雾6次连续5天，病毒脱落显著减少，但没有观察到临床益处。

吡罗达韦缺乏临床效果可能是由于它的低水溶性，使得它难于以和呼吸分泌物一致的水溶液形式给药，和或吡罗达韦中不稳定的酯基易于快速水解成相应的无活性的酸。相对于吡罗达韦尽管R61837对大多数鼻病毒亚型的活性低，当预防给药时，发现它对于预防鼻一病毒9引起的志愿者感冒是有效果的。鼻喷雾于病毒感染前28小时给药一天6次连续4天总剂25毫克，可以控制症状直到停药48小时。

结构及构效关系^[1]

1. 小分子配体在疏水口袋中的位置

小分子中的苯环位于疏水口袋的最里面，哒嗪环位于疏水口袋的入口处。

2. 小分子配体在疏水口袋中的构象

小分子配体中的哒嗪环和哌啶环是共平面的，哌啶环为椅式构象，哌啶环和苯环大约成70度的夹角。

3. 小分子配体与疏水口袋中的氨基酸残基的作用

哒嗪环的1位氮原子通过水分子，DMAO分子与氨基酸残基ASN219形成氢键作用。哒嗪环上的碳原子与氨基酸残基PHE124有范德华力作用，哒嗪环与氨基酸残基TYR152有轨道的相互作用，哒嗪环与氨基酸残基LEU106有疏水作用。哌啶环上的碳原子与氨基酸残基MET221，SER126，ILE104有范德华力作用，苯环上的碳原子与氨基酸残基VAL188，VAL191，ILE104，LEU106有范德华力作用，苯环与氨基酸残基TYR152有轨道的相互作用。苯环上的取代基与SER107，ILE215，CS199，LEU166有范德华力作用。

对比、研究、分析吡罗达韦的衍生物的生物活性数据后发现分子头部可以是含有一个或两个氮原子的五元或六元杂环，以哒嗦和唆哇为佳，在杂环上引入卤素，中部杂环为呱绽或呱嗦，中部杂环与苯环以-CH2-CH2-O(S)-连接，尾部苯环或毗绽环的酯结构均有利于其生物活性的提高。

药理作用 ^[1]

吡罗达韦（Pirodavir，R77975）是由Janssen研究基金会发现的。这个化合物有抑制许多鼻病毒血清型复制的显著活性。吡罗达韦在体外的抗病毒能力强， 在0.1微克/毫升或更低浓度其可以抑制大约80%的鼻病毒血清型。吡罗达韦作用在鼻病毒的疏水性口袋，通过阻止病毒粘附和抑制病毒脱壳来发挥抗病毒作用。吡罗达韦与鼻病毒VP1的疏水性口袋的结合如图所示：

小分子配体吡罗达韦用棍式模型表示，疏水口袋用紫颜色表示， 可以看出分子为线性且有一定的长度，并且有杂环结构，能充分的占据疏水口袋，才能很好的发挥抗病毒活性。

制备^[1]

50毫升三颈瓶中加入0.223g（0.001mol）2-甲基[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基〕乙醇，0.125g（0.001mol）对羟基苯甲酸乙酯，0.31g三苯基麟。在氮气保护下，冰浴冷却下，滴加溶于0.49g四氢呋喃的偶氮二甲酸二乙酯0.146g，5h后，旋干溶剂，倒入水中，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析（洗脱剂：石油醚：丙酮：三乙胺=10：2：0.1）分离，得4-〔2-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-对-哌啶-4-基]-乙氧基〕-苯甲酸乙酯0.2g，收率54%。

主要参考资料

[1]米春来. 抗鼻病毒药物的设计合成及生物活性评价[D]. 中国人民解放军军事医学科学院 解放军军事医学科学院, 2005.