莫西普利的说明书

概述^{【1】【2】}

莫西普利(moexipril)是一种不含巯基的前体药物,po给药后水解成具有活性的代谢物moex-iprilat-一种血管紧张素转化酶抑制剂.po生物利用度22%,用药后2h达到峰浓度,消除半衰期为10h。莫西普利每日每次po 7.5mg或15mg能有效地降低原发性高血压病人的血压(包括老人和绝经后妇女)。

其与卡托普利、氢氧噻嗪、阿替洛尔、美托洛尔、维拉帕米缓释剂和尼群地平等的降压效果相近,与氢氯噻嗪联用的降压作用显著强于各自单用时的效果。莫西普利具有良好的耐受性,通常对糖、脂及电解质代谢和血流动力学参数没有显著影响。临床尤适用于绝经后妇女。莫西普利po给药后水解成具有ACE抑制作用的代谢产物——— moexiprilat。莫西普利不含疏基,其结构特征与喹那普利(quinapril)相近。

莫昔普利中间体

抗高血压作用

莫西普利po给药后水解成具有ACE抑制作用的moexiprilat。在体外豚鼠血清试验中,莫西普利和moexiprilat对ACE的半数抑制浓度(IC50)分别为0.041和0.0026mol/L。体内实验单剂量莫西普利与依那普利(enalaprilat)在抑制自发性高血压大鼠(SHR)血管紧张素Ⅰ的增压和增强缓激肽的降压作用相近。

51例原发性高血压病人(包括老人和绝经后妇女)分别服用安慰剂、莫西普利7.5或15mg/d 8wk后,24h内收缩压/舒张压平均下降0.26kPa(2mmHg)/0.40kPa(3mmHg)、0.8kPa(6mmHg)/0.53kPa(4mmHg)和1.6kPa(12mmHg)/1.2kPa(9mmHg)[2]。与安慰剂组相比,口服单剂量莫西普利7.5或15mg后6h血压降至最低,24h内其降压效果明显大于安慰剂组,但口服7.5mg/d组6～ 12h内的降压效果不如15mg/d组显著。

与其它抗高血压药物的对照^【1】

疗效主要的指标是双盲实验中最后一次给药22～ 26h时测得的坐位收缩压(SDBP)的改变,其次包括坐位舒张压(SSBP)和直立位血压。服用莫西普利7.5～ 15mg,qd,12wk与服用卡托普利25～ 50mg,bid,12wk的疗效相似,临床有效率分别为65%和60%,但治疗末期莫西普利组SSBP平均下降了1.37kPa(10.3mmHg),显著大于卡托普利组下降的0.75kPa(5.6mmHg)(P< 0.05)[3]。服用莫西普利15mg,qd,与服用利尿药氢氯噻嗪25mg,qd的作用相似,但氢氯噻嗪对绝经后妇女的收缩压和舒张压下降更显著,而两组临床上有效率值并无显著区别,分别为58%和67%。莫西普利7.5～ 15mg,qd,与阿替洛尔25～ 50mg,qd或美托洛尔100mg,qd,相比疗效并无显著差异。绝经后肥胖妇女(超过正常体重30%～80%)服用莫西普利或阿替洛尔8wk后血压不能得到有效的控制而加服氢氯噻嗪25mg/d,莫西普利组的降压作用明显强于阿替洛尔组。1个12～ 24wk的双盲试验表明:每日服用单剂量莫西普利7.5～ 15mg或维拉帕米缓释剂180～ 240mg降低SDBP和SSBP的作用相似。绝经后妇女服用莫西普利15mg,qd,或尼群地平20mg,qd,8wk后,临床有效率分别为82%和81%,对SDBP和SSBP降低作用相似。

与其它抗高血压药物联用^【1】

1、氢氯噻嗪

一组SDBP为13.3～ 15.2kPa(100～114mmHg)的中度至重度的病人,服用莫西普利15mg加氢氯噻嗪25mg SDBP平均下降2.1kPa(16mmHg),而同样剂量的莫西普利和氢氯噻嗪单独用药的SDBP平均下降仅1.06kPa(8mmHg)。在另一项413例轻度至中度原发性高血压患者的实验中,莫西普利3.75、7.5及15mg分别与氢氯噻嗪12.5mg联用,有效率分别为70%、65%和63%,明显强于莫西普利或氢氯噻嗪同样剂量单独应用时的作用(37%、50%、49%和45%)。莫西普利3.75mg加低剂量氢氯噻嗪6.75mg的降压作用大于安慰剂组,SDBP分别下降1kPa(7.6mmHg)和0.52kPa(3.9mmHg)(P< 0.05),有效率分别为54%和28%(P<0.001),但不如与高剂量氢氯噻嗪联用时的疗效好。

2、硝苯地平

口服硝苯地平20mg,bid,2～ 4wk后SDBP≥ 12.6kPa(95mmHg)的病人(n= 153)加服莫西普利7.5或15mg,qd,8wk后病人的SDBP相对安慰剂组下降约1.16～ 1.2kPa(8.7～9.0mmHg)(P≤ 0.01),而两组SSBP的下降程度并无显著区别。

长期研究

轻、中度高血压病人(包括65～ 80a老年患者的各种年龄段)单用莫西普利2a后不产生耐受性。若单用莫西普利降压不理想,可联用氢氯噻嗪。在单剂量服用莫西普利或加氢氯噻嗪12.5mg,qd的病人中,65a以上老年患者的SDBP平均下降1.95kPa(14.6mmHg)与青年患者的1.81kPa(13.6mmHg)相似,且中度高血压患者的SDBP下降2.41kPa(18.1mmHg)比轻度高血压患者1.38kPa(10.4mmHg)更显著。

其它作用

1、心脏保护作用

莫西普利治疗期间,临床上未见相应的心率减慢。单独服用莫西普利10mg/(kg·d)可显著减轻小鼠心肌梗塞的程度(诱导心肌梗塞前一个星期给药),也可减少由于后负荷增加而导致的心舒期末压的增加,莫西普利的这种作用可被缓激肽β2受体拮抗剂Icatibant所抵消。由此认为,莫西普利缓解实验性心肌梗塞不是通过减少血管紧张素Ⅱ的水平而可能是通过减少缓激肽的分解。体外研究表明,莫西普利可拮抗雌激素激发的新生小鼠心脏成纤维细胞的生长。

2、对骨的影响

莫西普利并不导致卵巢切除后血压正常小鼠(模仿绝经后妇女骨质疏松症实验)的骨丢失。与雌二醇合用不影响雌激素的作用。Hatton等用分离的骨细胞(破骨和成骨细胞)作体外实验证明:莫西普利和卡托普利均抑制血管紧张素Ⅰ刺激的骨吸收。口服莫西普利并不影响外源性雌二醇和氢氯噻嗪的骨保护作用。

3、对肾脏的影响

24h尿蛋白排泄量达40～ 50mg的糖尿病小鼠,口服莫西普利30～ 35mg/(kg·d),8wk后可明显改善尿蛋白及肾小球、肾实质和肾小管的损害。但对尿蛋白至100～ 200mg的情况并无作用。SHR实验表明,10mg/kg氢氯噻嗪可增加尿量、K+和Na+的排泄,而莫西普利可减少尿钾的排泄并显著增加尿钠的排泄,但不增加尿量。两药联用比氢氯噻嗪单用的尿量增加Na+的排泄增加,Na+/K+消除速率比也增加。

4、对生化的影响

服用莫西普利后罕见糖、脂及电解质代谢和血液参数的显著改变[15],但能升高白血球,血小板及总胆固醇的水平。长期研究发现,单用莫西普利并不改变血液参数或生化值,而与氢氯噻嗪联用的病人血浆中血尿素氮、肌酐和尿酸的水平明显升高。与氢氯噻嗪不同的是莫西普利并不引起绝经后妇女(无论有无用激素治疗)脂类和糖类代谢的显著改变。

药代动力学^【1】

1、吸收、分布和消除

健康志愿者单剂量口服莫西普利3.75～30mg后2h,分别测得莫西普利和moexiprilat的峰浓度(Cmax)为20μg/ml和100μg/ml[16],口服生物利用度为22%。进食后会减少药物吸收的速度和程度,但对AUC的影响(下降约9%)不如对Cmax(下降约25%)的影响大。莫西普利的表观分布容积为183L,血浆蛋白结合率为72%[16],莫西普利和moexiprilat的体内总清除率分别为26.5L/h和13.9L/h。静脉给药后40%以moexiprilat的形式、26%以莫西普利的形式由尿液排出,另有20%以moexiprilat的形式由粪便排出。

在一项观察时间为5d的实验中,口服给药后13%由尿液排出(其中moexiprilat为7%,莫西普利为1%,其它代谢产物为5%),53%由粪便排出(其中52%为moexiprilat,1%为莫西普利),有34%的药物未发现在排泄物中[16]。而另一项观察时间超过5d的口服给药实验中,约有(14～ 15)%由尿液排出,(74～ 77)%由粪便排出。莫西普利的消除半衰期(t1/2)约为10h,当它与其它ACE抑制剂联用时t1/2会延长。

2、年龄和疾病的影响

每日单剂量po莫西普利15mg的老年志愿者(65～ 80a)的AUC值比青年志愿者高30%,而两者的Cmax值非常相似[16]。肾功能损伤病人的莫西普利和moexiprilat的AUC及t1/2值均升高。moexiprilat的t1/2值比健康志愿者升高3～ 4倍。肝硬化病人对莫西普利和moexiprilat的药动学参数的影响并不相同,莫西普利的Cmax值大约升高了50%,而moexiprilat的Cmax值却下降50%,两者的AUC值分别升高了100%和30%。

不良反应

大多数原发性高血压病人对莫西普利具有良好的耐受性。常见的不良反应包括头疼(11%),上呼吸道感染症状(8%),咳嗽(7%)和眩晕(5%)。疼痛,腹泻,流感综合症和鼻炎发病率为4%,有3%的病人感到疲劳,但大多数不良反应都是温和而短暂的,发病率与安慰剂对照组相似。po莫西普利的不良反应发生率与卡托普利和维拉帕米相似[3],绝经后妇女的不良反应发病率低于氢氯噻嗪、阿洛尔或尼群地平。莫西普利与氢氯噻嗪联用通常有良好的耐受性。青年患者和老年患者对莫西普利的耐受性相似。

用法和用量

原发性高血压病人口服莫西普利的推荐初始剂量为7.5mg,qd,临床可依据血压的变化进行适当的调整,必要时可增加到每日15mg或30mg。每日剂量大于30mg时临床降压强度与剂量之间不呈线性关系。若单用莫西普利不能完全有效地控制血压,可加服利尿剂。为了使已服利尿剂的患者低血压发生率降至最低,建议初次服用莫西普利前停药2～ 3d,若不能中止服用利尿药则可将莫西普利的初始剂量减少为3.75mg,qd。

肾功能损伤的患者(肌酐清除率< 2.4L/h或40ml/min)服用莫西普利的初始剂量应减少为3.75mg,qd。肾功能正常的老人不需要减少剂量,肝功能损伤的病人也不必调整剂量,但医师应该按照个人的特征适当地减少初始剂量。莫西普利必须谨慎地用于单侧或双侧肾动脉狭窄的病人,治疗前几个星期必须对肾功能作监控。莫西普利禁用于孕妇和哺乳期妇女。

副 作 用^【3】

莫 西 普利 的 副作 用 似 乎 与 其 他A C E抑 制 剂 相 似,与 血 容 量 和 盐 的 耗尽 ( 脱 水和 利 尿 剂 的 使 用 ) 有关 的血 压 过低 可 能 发 生。所有A C E抑制剂常常 引 起 干 咳 但 极 少 引 起 血管性 水 肿。肾 功能衰 竭 可 能 发生 于 双 侧 肾动脉狭窄 的 病人。高 血 钾 症 可 能 发 生 于 肾功能 不 全、伴有 轻 微肾损 害的 糖 尿 病病 人,正 在补钾 或 服 保钾利 尿剂 的 病 人。像 其他A C E 抑 制 剂 一 样,莫西 普 利 可 能损 害 胎 儿,因而不 宜在 孕 期 使 用.

参考文献

[1]王雯佶,刘皋林.莫西普利在原发性高血压中的应用[J].药学实践杂志,1999(05):267-270.

[2]方应权. Moexipril的合成中间体N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酸合成工艺研究[D].延边大学,2005.

[3]治疗高血压的新血管紧张素转换酶抑制剂莫西普利[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1996(05):306.