美托洛尔详细说明书

背景及概述^[1][2]

美托洛尔的化学名为1-异丙氨基-3-［对-( 2-甲氧乙基) 苯氧基］-2-丙醇，是一种具有较强碱性的氨基丙醇类化合物，分子中含有一个手性碳原子，其商品名为倍他乐克( Betocloc)、美多心安等，是当前治疗高血压、冠心病、心绞痛、慢性心力衰竭和心律失常等心血管疾病的常用药物之一；其药效机制在于为β1 受体选择性阻滞剂，与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，阻止神经冲动、避免过度兴奋等。目前临床使用的为其消旋体琥珀酸盐以及酒石酸盐。

制备^[1]

以市场易得的 2-( 4-羟基苯基) 乙酸甲酯为原料， 经过酚羟基的苄基保护、 硼氢化钠还原、 甲基化反应、 钯碳催化氢化脱保护对甲氧基乙基苯酚 5。对于化合物 2 酯的还原， 我们首先采用 LiAlH₄ 在乙醚溶剂中还原，收率 100%。在此基础上， 为了适应工业化生产， 采用 NaBH₄ /ZnCl₂ 的还原方法， 以 THF /甲苯为混合溶剂回流反应， 结果也是以定量收率得到醇 3。进一步，参考文献方法， 关键中间体 5 与环氧氯丙烷进行取代、 最后用异丙基胺对环氧基开环得到美托洛尔 1，反应路线参考图 1。

药理毒理^[2]

药理： 本药属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔（PP）相等，对β1-受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔（AT）相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。美托洛尔也能降低血浆肾素活性。 毒理： 本品无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。

药代动力学^[2]

口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，首过效应为25%～60%，故生物利用度（F）仅为40%～75%。食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。口服血浆浓度高峰时间一般在1.5小时，作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。血浆蛋白结合率约12%，可透过血脑屏障和胎盘，美托洛尔口服200mg/日，脑中浓度为1.5μg/g。也可从乳汁分泌。主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔，其在体内的代谢受遗传因素的影响。快代谢型者的半衰期（t1/2）为3～4小时；慢代谢型者的半衰期（t1/2）可达7.55小时。血浆高峰浓度的个体差异可达20倍。肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(〈5%〉为原形物。不能经透析排出。

临床应用和适应症^[2]

本品用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。

用法用量^[2]

治疗高血压100～200mg/次，一日2次，在血液动力学稳定后立即使用。 急性心肌梗死主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的患者中可减小梗死范围、降低短期(15天)死亡率(此作用在用药后24小时即出现)。在已经溶栓的患者中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔2.5～5mg/次(2分钟内)，每5分钟一次，共3次10～15mg。之后15分钟开始口服25～50mg，每6～12小时一次，共24～48小时，然后口服50～100mg/次，一日2次。 不稳定性心绞痛也主张早期使用，用法与用量可参照急性心肌梗死。

急性心肌梗死发生心房纤颤时若无禁忌证可静脉使用美托洛尔，其方法同上。心肌梗死后若无禁忌证应长期使用，因为已经证明这样做可以降低心性死亡率，包括猝死。一般50～100mg/次，一日2次。 在治疗高血压、心绞痛、心律失常、肥厚型心肌病、甲状腺机能亢进等症时一般25～50mg/次，一日2～3次，或100mg /次，一日2次。 心力衰竭。 应在使用洋地黄和/或利尿剂等抗心衰的治疗基础上使用本药。起初6.25mg/次，一日2～3次，以后视临床情况每数日至一周增加6.25～12.5mg/次，一日2～3次，剂量可用至50～100mg/次，一日2次。剂量不应超过300～400mg/天。      

不良反应^[2]

1. 心血管系统：心率减慢、传导阻滞、血压降低、心衰加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺现象。

2. 因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。疲乏和眩晕10%，抑郁占5%，其他有头痛、多梦、失眠等。偶见幻觉。

3. 消化系统：恶心、胃痛、便秘1%、腹泻占5%，但不严重，很少影响用药。

4. 其他：气急、关节痛、瘙痒、腹膜后腔纤维变性、耳聋、眼痛等。

药物相互作用^[2]

与西咪替丁合用或预先使用奎尼丁均可增加美托洛尔的血浆浓度；与利血平合用可增强本品作用，需注意低血压与心动过速。

儿童用药^[2]

儿童使用本品的经验有限

老年患者用药^[2]

老年人的药代动力学与年轻人相比无明显改变，因而老年患者用量无需调整。

孕妇及哺乳期用药^[2]

妊娠期使用β-受体阻滞剂可引起各种胎儿问题，包括胎儿发育迟缓。β-受体阻滞剂对胎儿和新生儿可产生不利影响，尤其是心动过缓，因此在妊娠或分娩期间不宜使用。

药物过量^[2]

过量可导致显著的低血压和心动过缓，这时可以先静脉注射1～2mg阿托品，之后再给予间羟胺或去甲肾上腺素。 若静脉注射β-受体阻滞剂导致严重副反应如房室传导阻滞，严重心动过缓或低血压时，可以通过β-受体激动剂异丙肾上腺素1～5μg/分钟迅速纠正。

注意事项^[2]

1. 普萘洛尔能延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复，但选择性β1-受体阻滞药的这一不良反应较小。须注意用胰岛素的糖尿病病人在加用β-阻滞剂时，其β-受体阻滞作用往往会掩盖低血糖的症状如心悸等，从而延误低血糖的及时发现。但在治疗过程中选择性β1-受体阻断药干扰糖代谢或掩盖低血糖的危险性要小于非选择性β-受体阻断药。

2. 长期使用本品时如欲中断治疗，须逐渐减少剂量，一般于7～10天内撤除，至少也要经过3天。尤其是冠心病患者骤然停药可致病情恶化，出现心绞痛、心肌梗死或室性心动过速。

3. 大手术之前是否停用β-阻滞剂意见尚不一致，β-受体阻滞后心脏对反射性交感兴奋的反应降低使全麻和手术的危险性增加，但可用多巴酚丁胺或异丙基肾上腺素逆转。尽管如此，对于要进行全身麻醉的患者停止使用本药，如有可能应在麻醉前48小时停用。

4. 用于嗜铬细胞瘤时应先行使用α-受体阻断药。

5. 低血压、心脏或肝脏功能不全时慎用。

6. 慢性阻塞性肺部疾病与支气管哮喘患者应慎用美托洛尔，如需使用以小剂量为宜，且剂量一般应小于同等效力的阿替洛尔。对支气管哮喘的患者应同时加用β2受体激动剂，剂量可按美托洛尔的使用剂量调整。

7. 对心脏功能失代偿的患者应在使用洋地黄和(或)利尿剂治疗的基础上使用美托洛尔，具体用法参见 (用法用量)。

8. 不宜与维拉帕米同时使用，以免引起心动过缓、低血压和心脏停搏。

9. 在治疗Ⅰ型糖尿病(IDDM)患者时须小心观察。

主要参考资料

[1]王先恒,赵长阔,黄梅,袁智,徐浪.美托洛尔的合成工艺研究[J].化学研究与应用,2018,30(05):846-850.

[2]酒石酸美托洛尔片说明书