瑞香素的作用

背景及概述^[1][2]

瑞香素(daphnetin)，化学名7，8-二羟基香豆素(7，8-dihydroxyeoumarin)，又名祖师麻甲素，是香豆素类化合物的代表性单体成分，为我国自主研发的天然药物之一。据报道实验估算的瑞香素对人体有效剂量为0.57 mg/kg，以超过此剂量的175倍即100 mg/(体质量)，一次性灌胃小鼠，连续观察14 d，未见中毒体征，体质量增长正常，且瑞香素鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames)为阴性，表明瑞香素用药安全性较高。

瑞香素原由长白瑞香中提出，现已人工合成，试验表明瑞香素具有扩张冠状血管、增加冠脉流量、减少心肌耗氧量，改善心肌代谢、促进心功能恢复及抗血栓形成等作用。临床可用于心绞痛、冠心病、血栓闭塞性脉管炎等。多方面的药理研究表明，瑞香素具有镇痛、镇静催眠、抗炎、增强免疫、扩张冠状血管、增加冠脉血流量、抗心肌缺血、降低心肌耗氧量、降血脂、强心、降血压、抗血栓等作用。

临床上用于镇痛、治疗风湿性关 节炎、血栓闭塞性脉管炎、冠心病、心绞痛、胃病、跌打损伤等疾病，获得了较好的治疗效果。目前瑞香素的剂型仅有胶囊剂，剂型较少，不便于临床应用。同时由于瑞香素分子结构中含有二个酚羟基，遇光、遇空气中的氧极易氧化变质，而普通的胶囊剂密闭性能差，易受 光和空气中氧的影响，降低质量并且影响疗效。

针对天然植物来源的药物开发，已成为药理学研究的热点之一，较早国内外学者就对瑞香素进行了广泛深入的探寻。瑞香素为典型的香豆素衍生物，来源广泛，药用价值大。虽然其部分药理作用目前仅限于动物实验或细胞层面研究，但也为深入探明瑞香素的潜在药理活性奠定了坚实基础。瑞香素作为我国自主创新的药物，相信随着生物技术的发展和学者们的不断探寻，其多种药理机制也会进一步阐明，更加拓展其应用前景，发挥我国传统医学的优势。

结构

药理作用及应用 ^[3]

1. 抗炎作用

瑞香素对蛋清及右旋糖酐所致的两种大鼠急性实验性关节炎模型均有明显的抑制作用，比同剂量的水杨酸钠的作用相似或略强。以瑞香紊为主要成分的祖师麻注射液对蛋白性及角叉菜胶性大鼠急性渗出性炎症具有明显的抑制作用，对于甲醛所致大鼠慢性渗出性炎症也有较强的抑制作用，同时对于佐剂所致的原发性及继发性炎症病变也有较强的抑制作用。

1）抗炎作用的细胞分子机制：炎症性细胞因子、氧化损伤、中性粒细胞激活产生呼吸暴发、血小板聚集等，都在机体炎症反应中起重要作用。瑞香素及相关的香豆素衍生物能抑制中性粒细胞所导致的氧化损伤。

2）抗炎作用与下丘脑一垂体一肾上腺皮质系统的关系：大鼠切除双侧肾上腺后，瑞香素的抗炎作用消失；瑞香素能明显降低大鼠肾上腺中维生素c含量，切除垂体后此作用消失，说明瑞香紊的抗炎作用与其对垂体一肾上腺皮质系统兴奋作用有关。

进一步实验证明，瑞香素兴奋垂体一肾上腺皮质系统功能的作用部位不在垂体，而在下丘脑，通过下丘脑的神经体液机制刺激垂体促肾上腺皮质激素的释放，而发挥其抗炎作用。

3）与微量元素的协同抗炎作用：致炎因子刺激中性粒细胞和单核细胞释放氧自由基促进炎症反应。瑞香素及其铜、锌配合物(Cu-D，Zn-D)具有较强的抑制氧自由基生成的能力，具有超氧化物歧化酶(SOD)样活性，且Cu-D对氧自由基的清除作用优于瑞香素，Zn-D对红细胞膜保护作用优于瑞香素。可见瑞香素与微量元素具有协同抗炎作用。

2. 对免疫功能的影响

瑞香素具有较强的免疫调节作用。小鼠腹腔注射瑞香紊后能使胸腺和脾脏萎缩，作用程度与剂量呈正相关。瑞香素可抑制小鼠对绵羊红细胞(SRBC)的免疫应答反应，降低溶血空斑形成细胞数。其对SRBC诱发的小鼠足垫迟发超敏反应的抑制作用与给药剂量呈正相关。此外，还能显著促进小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能，增加吞噬百分率和吞噬指数。

3. 对中枢神经系统的作用

1）镇痛作用：在小鼠热板法、电刺激法、醋酸扭体抑制法和热水刺激小鼠翘尾测痛法等多种实验模型上，瑞香素均显示明显的镇痛作用，能提高小鼠痛阈，其作用缓和持久。瑞香素可作为辅助药用于针刺麻醉。

2）镇静催眠作用：小鼠腹腔注射及家兔静脉注射瑞香素后均出现自发活动

减少，翻正反射、疼痛反射消失，其镇静、催眠程度与剂量呈正相关。瑞香素还能显著增强水合氯醛或戊巴比妥钠的中枢抑制作用。

4. 对心血管系统的作用

瑞香素具有抗心肌缺血、强心、增加心输出量、降压等多种作用。家兔静脉注射瑞香素对垂体后叶索引起的急性心肌缺血有明显的保护作用，对异丙肾上腺素引起心肌耗氧量增加的小鼠，瑞香素能增加其耐受能力。

瑞香素直接注入狗冠状动脉左旋支后冠脉阻力明显下降。瑞香素对豚鼠离体心房表现正性肌力作用，能增加狗心脏每分输出量、心脏指数和心搏指数，而心率增加不明显。瑞香素对猫、狗、兔等动物均有明显降压作用，量效关系明显。

5. 调节血脂及抗血栓作用

瑞香素能升高正常大鼠血清高密度脂蛋白的含量，而对胆固醇含量无明显影响，但对高胆固醇血症小鼠，血清胆固醇含量则明显降低。瑞香素对大鼠实验性血栓形成有明显的抑制作用，可抑制二磷酸腺苷诱导的家兔血小板聚集，使大鼠血小板粘附性降低，并能延长小鼠凝血时间。

6. 抗缺血再灌注损伤作用

瑞香素对大鼠心脑缺血再灌注损伤具有保护作用。对大鼠心肌缺血再灌注损伤模型经舌下静脉注入瑞香素溶液后，心肌梗死面积明显缩小，血清乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CK)及丙二醛(MDA)值降低，超氧化物歧化酶(SOD)值升高，光镜下心肌细胞变性坏死程度有一定减轻。反复夹闭大鼠双侧颈总动脉，模仿人类脑缺血制备前脑缺血再灌注模型，术后给予瑞香素灌胃治疗。

结果显示瑞香素治疗对海马和皮层胶质纤维酸性蛋白表达的影响呈动态变化过程，表现为早期促进表达，后期抑制表达，这种调节作用可能与脑缺血性损伤后神经保护有关。

7. 抑制蛋白激酶作用

蛋白激酶在控制细胞增殖、分化、代谢中起重要作用，蛋自质磷酸化是细胞信息传递的最终共同环节。瑞香素在体外能抑制酪氨酸特异性蛋白激酶与丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，包括cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)，以及蛋白激酶c(PKC。

8. 抗血管生成作用

以瑞香素为主要成分的祖师麻制剂具有一定抑制血管生成的作用。祖师麻片可使鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)出现无血管区或血管断裂现象，血管生成数量减少 。祖师麻注射液可抑制巨噬细胞RAW264．7分泌血管内皮生长因子(VEGF)，降低细胞内缺氧诱导因子的表达 。

9. 其他作用

瑞香索还有一定的抗肿瘤、抗菌、抗疟原虫、抗卡氏肺孢子虫、抗腹泻、松弛平滑肌等作用。其抗肿瘤作用通过其细胞毒性、诱导肿瘤细胞分化等途径发挥。其抗菌作用较广泛，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌及福氏痢疾杆菌等均有抑制作用，对金黄色葡萄球菌作用最强。

制备^[4]

一种从祖师麻中制备瑞香素的方法，以祖师麻药材为原料，粉碎加水回流提取，提取液滤过快速加入大孔树脂柱吸附，重复吸附2-3次，去离子水洗至无糖色，60%乙醇洗脱杂质，75%(50-60℃)热乙醇洗脱有效成分，浓缩无醇结晶，沸水溶解二次结晶，乙醇再重结晶，离心干燥得瑞香素晶体。采用本方法生产瑞香素，工序简单，有机试剂使用种类少，所得产品含量高，本方法易于工业化。

主要参考资料

[1] 袖珍新特药手册

[2] 郑茂, 邹玉, 傅颖媛. 瑞香素药理作用的研究进展[J]. 中成药, 2017, 39(4): 790-794.

[3] 张文亮, 李荣亨. 瑞香素药理作用研究现状[J]. 实用中医药杂志, 2007, 23(6): 402-403.

[4] 苏刘花 .一种从祖师麻中制备瑞香素的方法.CN201010182979.0 ，申请日20100526