马杜霉素铵盐的制备

背景及概述^[1]

马杜霉素铵盐，英文名称为Maduramicin Ammonium，又称马杜霉素铵、马杜拉霉素。马杜霉素铵盐是美国氰胺公司上世纪八十年代开发出的一种新型聚醚类离子载体抗生素，由微生物发酵产生，具有很广的抗球虫谱，对柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、布氏艾美耳和缓释艾美耳、变位艾美耳及毒害艾美耳球虫都有很好的效果。

马杜霉素铵盐为白色结晶性粉末，熔点为165-167℃，不溶于水，可溶于有机溶剂，由于其抗球虫谱广，不易产生耐药性，因此应用十分广泛，但其用量极小，目前我们国家规定，马杜霉素铵盐用于预防鸡球虫病在饲料中添加的量为5mg/kg。马杜霉素铵盐预混剂对产品均匀度及稳定性有极高的要求，如产品含量要求为标示量的95-110％，含量均匀度(变异系数)小于3％，稳定性符合标准要求。

目前，国内外马杜霉素铵盐的处理方法大致有以下几种：一是直接用马杜霉素铵盐原粉与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合后使用；二是将不溶于水的马杜霉素铵盐先溶于乙酸乙酯、苯甲醇等有机溶剂，然后将溶液均匀喷洒在豆粕或玉米芯载体上，经混合、干燥后形成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合使用；三是先将马杜霉素原粉与淀粉的混合物制成颗粒后，再与载体混合制成预混剂，按规定剂量加入到饲料中混合使用；四是将马杜霉素铵盐溶于有机溶剂中制成乳剂或液体制剂。如授权公告号为CN100438879C的专利，公开的“制造兽药马杜霉素铵、伊维菌素或地克珠利预混剂的新工艺”；专利公开号为CN101129330A的专利，公开的“一种马杜霉素铵微乳的制备方法”。

马杜霉素铵盐预混剂制备^[1]

现有马杜霉素铵盐预混剂或固体分散体的制备方法，均是马杜霉素铵盐原料药与载体混合，或溶解于有机溶剂中再喷混到载体上，生产过程中消耗大量有机溶媒(每吨预混剂需要消耗30-50kg乙酸乙酯、30-50kg苯甲醇)，生产成本高，存在安全隐患，同时生产过程产生抗生素菌渣(每吨预混剂产生约200-300kg抗生素菌渣)及结晶母液废物(每吨预混剂产生约10-20kg母液废物)等危险固废，环境污染严重。CN201010198220.1提供一种不使用有机溶媒、污染小、生产安全、生产成本低的马杜霉素铵盐预混剂的制备方法。

马杜霉素铵盐预混剂的湿法混合制备方法，下面以成品中马度米星有效成分质量含量1％为例，进行具体说明。参见表1、表2。

先制备马度米星发酵液：将马度米星产生菌接入种子罐，分级扩大培养，每级培养40-72h，按6-20％的接种率接入发酵罐，发酵液∶空气＝1∶0.6～1的体积比通入空气，发酵温度控制在31-33℃，搅拌转速120-140转/分，根据糖、pH值、菌体形态补料，补入糖、氮(营养成分)、氨水(pH调节剂)、消沫剂等，培养7-10天，完成发酵，使每升发酵液含马度米星10-20g。

取马杜霉素铵盐发酵液1000L，每L发酵液含马度米星15g。用氨水调pH至8-10，加入30kg硅藻土助滤剂，用隔膜压滤机压滤，控制压榨压力为1.2MPa，压榨后得到滤饼180kg，将滤饼粉碎，过20目筛，然后进行沸腾床干燥，进风温度为120-140℃，出风温度为30-70℃，得到菌丝体干燥品(即干滤饼)77kg，其中马度米星含量为18.50％。

将菌丝体干燥品粉碎，与1235kg二水硫酸钙、10kg CMC(羧甲基纤维素钠)、水250kg混合均匀，形成混合料，进行湿法造粒，过24-100目筛，干燥时采用高效沸腾床干燥，进风温度为100-120℃，出风温度为30-60℃，干燥后水分含量要求为10％以下，实际得到1315kg成品颗粒预混剂，经检测，成品中马度米星质量含量为1.02％。产品的检测指标见表2。

本发明的积极有益效果：(1)本发明所得马杜霉素铵盐预混剂产品经检测，产品含量、均匀度达到兽药典质量标准要求，符合出口标准，产品质量达到规定要求。

(2)本发明是将含马度米星的发酵液进行过滤，滤饼干燥后粉碎加载体，进行干法或湿法造粒。生产过程不使用有机溶媒，也不产生母液及抗生素菌渣等危险固废，生产安全性大，同时减少对环境的污染和后期治理成本。(3)本发明和传统方法相比，减少了马杜霉素铵盐提取精制时的结晶母液及发酵菌体中马度米星的损失，使生产成本降低。本发明投资少，具有较好的经济和社会效益。

主要参考资料

[1] CN201010198220.1 马杜霉素铵盐预混剂的制备方法