阿西莫司的作用机制和制备方法

概述【1】【2】

阿西莫司又名乐脂平，化学名5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ），是一种新的人工合成的烟酸类衍生物,是一种新型降血脂药,它能抑制脂肪组织分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织释放,因而降低甘油三酯和低密度脂蛋白的合成,减少胆固醇进入动脉壁的流量,抑制肝脏脂肪酶的活性,减少高密度脂蛋白的异化作用,提高抗动脉粥样硬化因子一高密度脂蛋白的血液浓度,刺激脂肪组织中的脂蛋白酶,加速极低密度脂蛋白的异化(分解)作用,增进高密度脂蛋白代谢。阿西莫司可用于治疗Ⅱa，Ⅱb，Ⅳ型高脂血症,尤其对伴有糖尿病、痛风、冠心病的患者有较满意的疗效。

作用及特点【1】

乐脂平抑制脂肪组织的脂肪分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织释故,因而降低甘油三酯在肝脏的合成。此外,抑制极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白的合成,从而降低血浆中甘油三酯和总胆固醇水平。通常在个月治疗中,本药可提高高密度脂蛋白,因而改善血浆中脂蛋白的比例。

阿西莫司能抑制脂肪组织分解,减少游离脂肪酸自脂肪组织释放,因而降低甘油三酯和低密度脂蛋白的合成,减少胆固醇进入动脉壁的流量,抑制肝脏脂肪酶的活性,减少高密度脂蛋白的异化作用,提高抗动脉粥样硬化因子一高密度脂蛋白的血液浓度,刺激脂肪组织中的脂蛋白酶,加速极低密度脂蛋白的异化(分解)作用,增进高密度脂蛋白代谢。

作用机制【2】

对分离大鼠附睾脂肪细胞的脂肪分解调节链的研究发现:阿西莫司通过抑制细胞内cAM.P.水平,进而降低cAM.P.依赖蛋白激酶的活性,导致脂肪细胞脂内激素敏感脂酶与三酰甘油底物的关系减弱,从而抑制脂肪组的分解。阿西莫司的降甘油三酯效应随血浆游离脂肪酸显著下降,甘油三酯由肝脏向血浆的流量和血浆游离脂肪酸进入肝脏的量明显减少,而阿西莫司对大鼠肝脏中的甘油3一磷酸乙酰转移酶、磷脂酸、磷酸水解酶或甘油二酯乙酰转移酶无明显影响,因而阿西莫司主要减少流入肝脏的游离脂肪酸,进而减少肝脏内甘油三酯的从头合成而发挥其降甘油三酯效应。用3H甘油进行的极低密度蛋白脂甘油三酯代谢试验发现阿西莫司使极低密度蛋白脂一甘油三酯碎片产生和清除增加,尽管极低密度蛋白脂产生增加,但极低密度蛋白脂一甘油三酯的清除也增加可能是长期服用阿西莫司使甘油三酯降低的机制之一。此外阿西莫司显著降低血浆游离脂肪酸,从而改善胰岛素的活性,增强外周组织对胰岛素的敏感性,进而起到调节血糖紊乱的作用。

制备方法【2】

1.5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅱ)的合成

图1为5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅱ)的合成路线

由丙酮醛和1,2二氨基马来腈缩合生成5-甲基-2,3二氰基吡嗪（6）这步中最合适的溶剂是水和碳原子数小于六的醇,反应的进行依赖于溶液中酸介质的存在。
由5-甲基-2,3二氰基吡嗪（6）水解并脱羧生成5-甲基吡嗪-2羧酸（Ⅱ）是一步进行,同时生成（NH4）2SO4。由于5-甲基吡嗪-2羧酸（Ⅱ）在水中有一定的溶解度,为了尽可能的从水溶液中将5-甲基吡嗪-2羧酸（Ⅱ）萃取完全,用过量丁酮进行多次萃取(50mLX3)。用丁酮萃取时,在分液漏斗中有无色（NH4）2SO4晶体析出,阻碍了水层从分液漏斗中流出。为此,适当升高萃取温度,使（NH4）2SO4晶体溶解于水中,可得到较好的萃取效果。分出有机层用饱和氯化钠溶液洗至中性,减压蒸发溶剂得到棕色固体,用水重结晶得到棕色（NH4）2SO4,总收率40%。

2.5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）的合成

图2为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）的合成的合成路线

以5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅱ)为原料,在钨酸钠催化下,用H2O2进行N一氧化反应。反应混合物在60℃搅拌反应4hr,冷至室温,再冰箱放置过夜。若反应结束后,立即放入冰箱冷却,因冷却速度过快,使得析出的产物里含有较多杂质,使含量降低。反应混合物经冷却,析出黄色5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）固体,由于5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）在水中溶解度较大,抽滤过程要趁冷进行,事先将抽滤漏斗及接收瓶置入冰箱冷却,以减少损失。滤饼在55℃真空干燥2hr,得到5-甲基吡嗪-2-羧酸-4氧化物（Ⅰ）,收率91%。

适应症【1】

治疗脂肪代谢失调即血浆中甘油三酯增高(Ⅳ型高脂蛋白血症),胆固醇增高(Ⅱa型高脂蛋白血症),甘油三酯和胆固醇同时升高的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ型高脂蛋白血症。

用法及用量【1】

每日剂量依血浆中甘油三酯及胆周醇水平而定,每日平均剂量:1天2一3次,每次25Omg(1粒胶囊),饭后服用。建议用药为:Ⅳ型高血脂,1天2次,每次25omg;Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型,1天3次,每次250mg。肾功能不全者可依据肌酐清除值酌减剂量。

副作用【1】【2】

临床实践证明,本药耐爱性良好,可用于长期治疗,不影响主要器官和正常的新陈代榭途径(如葡萄搪和尿酸代谢途径)。此药可使皮肤血管扩张而感局部灼热、潮红或疹痒,特别在刚开始治疗时,但数天后此现象通常消失。孕妇及哺乳期慎用。溃疡病及对本药过敏者忌用。

阿西莫司降血清甘油三酯的作用比烟酸更强,故用药剂量小,此药几乎没有急性毒性产生,长期治疗（2年）对全身和胃肠道皆具有安全性。具有效能高、作用时间长及易耐受等特点。由于其在体内不与血中蛋白质结合,不受新陈代谢的影响,以原型经肾脏从泌尿系统排泄,所以不会增加血尿酸及胆石的危险,不良反应明显减少。

主要参考资料

[1]刘雨前.降血脂新药─—乐脂平[J].新医学,1995(01):45.

[2]潘佳. 阿西莫司的合成及工艺研究[D].四川大学,2003.