S-腺苷蛋氨酸说明书

背景及概述^[1][2]

S-腺甘基蛋氨酸（S-Adenosyl-Lmethionine，SAM）作为护肝利胆药中唯一注射用药，即注射用丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸，疗效显著，并且无任何副作用，深受患者青睐。同时，SAM对抑郁症和关节炎也有不错的治疗效果，其市场需求巨大。S-腺甘基蛋氨酸是普遍存在于所有生物细胞的重要代谢产物。它参与细胞的转甲基反应、转硫基反应及转氨丙基反应，在胞内重要分子的甲基化修饰、硫基储存和转移；以及精氨和亚精氨合成起到了不可替代的作用。

制备^[1]

SAM 的生产方法有化学合成法、发酵法和酶促转化法。其中化学法合成 SAM 副产物多，分离纯化困难，工业化前景小。而酶促法因为外源底物 ATP价格昂贵、SAM 合成酶的制备成本较高等特点而难以实现工业化。发酵法是通过发酵培养微生物，控制发酵条件促使微生物细胞积累 SAM 并通过提取获得大量 SAM 的过程，是目前工业化生产 SAM 的主要途径。

虽然 SAM 作为初级代谢产物广泛存在于所有生物细胞中，但是各生物细胞的 SAM 含量差异却很大。经过研究比较（表1）发现，在环境中含有丰富 L-蛋氨酸的条件下，酵母细胞转化合成并积累 SAM 的能力最强。主要因为酵母细胞含有巨大的液泡，液泡中富含带负电荷的聚磷酸盐，能吸附并固定住带正电荷的 SAM。因此，工业生产中一般都选择酿酒酵母和毕赤酵母作为 SAM 的生产菌株。

但是，酿酒酵母和毕赤酵母不同菌株之间的 SAM 积累能力也有很大差别，如已报导的酿酒酵母菌株中，Shiozaki等就筛选得到一株 Saccharomyces sake k-6，能在10 L 发酵罐中培养 7 d 后得到 10.8 g/L 的 SAM 产量；而我们常用的 BY4741 以及 BY4742 菌株只有 0.1 g/L左右的 SAM 产量。如果通过 HPLC 检测 SAM 的方法来筛选高产 SAM 菌株，工作量将非常大。然而，近年来国内外学者研究报导了几种巧妙地筛选高产SAM 菌株的方法，如基于乙硫氨酸的筛选方法，基于高浓度蛋氨酸的筛选方法和基于制霉菌素的筛选方法等。

随着研究的深入，SAM 的更多医疗功效被发现，由于其无任何副作用的特性，获得广大肝病、抑郁症患者的青睐，市场前景十分广阔。虽然生产SAM 的研究已经取得了很多进展，但是微生物强大的 SAM 积累能力并未充分发掘，SAM 的工业化生产还存在一些问题。

首先，已报道的上罐发酵 SAM 产量都不高，酿酒酵母以及毕赤酵母最高报道产量都在 15 g/L 以下 ；并且外源蛋氨酸的加入，进一步提高了 SAM 工业化生产的成本。其次，胞内调控 SAM合成与积累的机制还不是很明朗，最近研究报道的改造菌株代谢网络来提高 SAM 产量的方法也都只是在某一到两个点上的摸索，缺乏整体性的研究。比如， GAL11、 ECR1 两个基因对 SAM 积累的促进作用已被证实，但它们促进 SAM 积累的机理却并不清楚。再次，菌株理性化育种中涉及的很多筛选方法有比较大的局限性，虽然与门基因电路在酿酒酵母YTU225 中实现了高通量筛选，但其在工业化生产中应用和推广还有待进一步研究与考证。在未来研究微生物高效合成 SAM 时，我们应加强胞内 SAM 合成与积累调控机制的研究，进一步利用代谢工程优化宿主菌生产SAM 的代谢网络；开拓基因电路等高通量筛选方法，实现工业菌株理性化育种；与此同时，结合新型微生物发酵技术充分发掘其 SAM 生产力。在注重代谢工程优化宿主菌生产 SAM 的代谢网络时，一方面我们可以从提升宿主菌积累 SAM 能力角度出发；另一方面我们还可以从提高碳源、蛋氨酸利用率、节省生产成本的角度出发。此外，探索新的 SAM 生产宿主菌或者发现新的 SAM 合成与积累途径也是值得拓展研究的。相信随着认识的深入和技术的发展，利用微生物工业化生产 SAM 的生产效率还会取得更进一步的提高。

药理毒理^[2]

S-腺甘基蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。 在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内S-腺甘基蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。

现已发现，肝硬化时肝S-腺甘基蛋氨酸的合成明显下降，这是因为S-腺甘基蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向S-腺甘基蛋氨酸转化）的活性显著下降（-50%）所致。这种代谢障碍使蛋氨酸向S-腺甘基蛋氨酸转化减少，因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。结果使肝硬化患者饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度下降。而且这种代谢障碍还造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。有研究证明体内蛋氨酸累积可导致其降解产物（如硫醇，甲硫醇）在血中的浓度升高，而这些降解产物在肝性脑病的发病机理中起重要作用。由于S-腺甘基蛋氨酸以使巯基化合物合成增加，但不增加血循环中蛋氨酸的浓度，给肝硬化患者补充S-腺甘基蛋氨酸可以使一种在肝病时生物利用度降低的必需化合物恢复其内源性水平。

临床应用和适应症^[2]

适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积。适用于妊娠期肝内胆汁郁积。

用法用量^[2]

初始治疗：使用注射用丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸，每天500-1000mg，肌肉或静脉注射，共两周。 维持治疗：使用丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸肠溶片，每天1000-2000mg，口服。

不良反应^[2]

即使长期大量应用亦未见与本品相关的不良反应。改变用药习惯或增加用药剂量同样未见不良反应的报告。对本品特别敏感的个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。保持片剂活性成份稳定的酸性环境使有些患者服用本品后会出现烧心感觉和腹部坠涨；以上症状均表现轻微，不需中断治疗。另外，若出现其它症状，请与医生联系。

注意事项^[2]

本品为肠溶片剂，在十二指肠内崩解，须在临服前从包装中取出，必须整片吞服，不得嚼碎。为使本品更好地吸收和发挥疗效，建议在两餐之间服用。 有血氨增高的肝硬化前及肝硬化患者必须在医生指导下服用本品，并注意血氨水平。 请不要使用过期药品。请远离热源。若口服片包装铝箔出现微小裂口，片剂由白色变为其它颜色时，应将本品连同整个包装去药房退换。 对驾驶或操作机械的能力无影响。

主要参考资料

[1]赵伟军,黄磊,徐志南.微生物合成S-腺甘基蛋氨酸的研究进展[J].生物技术通报,2017,33(01):99-105.

[2] 丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸肠溶片说明书