雪松醇的应用

发布日期:2018/11/2 10:38:43

背景及概述^[1][2]

雪松醇(CE)有持久的柏木样的木香香气，外观为黏性液体，沸点132～135℃/270Pa。雪松醇现由俄罗斯香料企业生产，其产品规格为：含醇量不少于80%(乙酰化法)，闪点139℃。雪松醇产品组成为异构体混合物，主要以4-异莰基和4-异冰片基取代物为多数。使用邻甲酚为原料，在酸性白土催化剂存在下与莰烯进行烷基化缩合，继之再用镍作为催化剂进行氢化反应，即可得到雪松醇。雪松醇可用于日化香精配方中，尤宜适用于皂用香精和洗涤剂香精配方中。

应用^[2]

无论何种原因引起的关节炎或何种类型的关节炎，均应及早诊治，以免导致永久性关节功能障碍甚至致残。用于治疗各类关节炎有多种药物，西药有青霉胺、水杨酸制剂、消炎痛、丙酸盐生物、免疫抑制剂、左旋咪唑等。但西药的副作用日益被国际所关注和评价，同时患者的疾病治疗自我保护意识在不断增强，使得许多制药企业加大投资力度和速度研发有效安全的天然药物。

综上所述，本发明实现了天然植物中提取分离所得化学成分的医疗用途新颖化，满足了关节炎患者需求量大、市场前景好的需求。CE是一种倍半萜醇，可从多种天然植物中提取得到。现在的用途是一种天然香料，广泛用于木香、辛香和东方型香精中，也大量用作消毒剂和卫生用品的增香剂。有时也少量应用与医药行业作为一种药物。有实验表明，吸入雪松醇对大鼠和小鼠有镇静作用；有抗人肺癌细胞NCI‑H460作用。其结构式如下所示。

CN200910010901.8的目的在于提供CE的新用途，即在制药中的新应用。本发明涉及CE作为制备治疗关节炎药物中的应用。本发明涉及CE作为制备治疗镇痛药物中的应用。本发明涉及CE用于制备关节炎和镇痛药物时以常规药用制剂的形式来使用；所述的常规药用制剂含在制剂中与药学上可以接受的载体如适宜于胃肠内和胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合，该药用制剂科技是固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂，也可以是液体形式如注射剂、乳剂等。上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、湿润剂和其他常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、抗坏血酸、甘露醇等。本发明还涉及以CE作为活性成分的药物组合在抗炎和镇痛药物中的应用。该药物组合可根据本领域公知的方法制备。可通过经本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适用于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合中的含量(重量)通常为0.1～95％。本发明所述的CE为α‑CE和β‑CE及它们任何比例的混合体(外消旋体)。解决本技术问题采用的技术方案是，从天然植物中制备分离出CE，再精制使其纯度达到95％以上，用于镇痛和抗炎作用，可用于制备治疗关节炎和镇痛类药物。上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。本发明的CE具有较好的镇痛和抗炎作用，总有效剂量为1‑100mg/kg/d。

对大鼠佐剂性关节炎的影响

方法：取SD大鼠60只，按体重平均分成5组：(1)1％TW‑80(溶媒)；(2)阳性对照药地塞米松磷酸盐注射液2.5mg/kg；(3)α‑CE25mg/kg；(4)α‑CE50mg/kg；(5)α‑CE100mg/kg。均采用灌胃给药(ig)方式。以Freund’s完全佐剂0.1ml(含卡介苗0.5mg)注射于右后足掌内。注射佐剂前30min灌胃给药一次。于注射佐剂后18h测定一次右后足跖肿胀情况，观察CE对早期急性炎症的预防作用，然后停药；一周后开始灌胃给药，每日1次，连续7天，于d15测定一次左后足跖肿胀情况，观察CE对继发病变的预防作用，然后停药；从d19开始进行治疗性给药，每日1次，直到d28实验结束，重点观察CE对继发病变的治疗作用，从d21到d28，每日测定一次左后足跖肿胀情况，从d22到d28，每日按《中药新药研究指南》有关佐剂性关节炎继发性病变评分法，观察足爪肿胀度、前肢和尾部病变的发生率、结节数或严重度，按5级评分法：0：无红肿；1：小趾关节稍肿；2：趾关节和足跖肿胀；3：踝关节以下足肿胀；4：包括踝关节在内的全部足爪肿胀。实验结束后处死大鼠，解剖取出免疫器官胸腺和脾脏称重，计算脏器系数；并且将大鼠的左右后足齐膝关节切断，称重。

结果：α‑CE100mg/kg和地塞米松2.5mg/kg组治疗后d3就起效，从d21到d28每日测定1次左后足跖肿胀结果和从d22到d28继发性病变评分结果分析，与对照组比较均有显著性差异(P＜0.05～0.001)，α‑CE50mg/kg组在多数天数中也有明显差异(P＜0.05～0.01)，见表2和表3。

在d28实验结束后处死大鼠，将大鼠的左右后足齐膝关节切断称重，结果与d28测定的足跖肿胀情况相吻合，见表4。α‑CE25mg/kg组和地塞米松磷酸盐2.5mg/kg组于注射佐剂前30min灌胃给药能明显抑制佐剂注射后引起足跖早期急性炎症性肿胀(P＜0.05)；α‑CE100mg/kg、50mg/kg和地塞米松2.5mg/kg组连续7天给药明显预防佐剂注射后引起足跖继发性肿胀反应，详见表5。取胸腺和脾脏称重，结果显示α‑CE对免疫器官呈剂量依赖抑制作用。表明α‑CE的抗炎作用与免疫抑制作用相关，见表6。