甲基氢醌主要应用在哪些方面

背景及概述^【1】

三甲基氢醌是工业上合成维生素E的重要中间体，与异植物醇侧链缩合反应得维生素E。维生素E作为重要的抗氧化剂，主要应用于医药、食品、饲料及化妆品的添加剂。目前德国巴斯夫、迪斯曼以及浙江新和成和浙江医药四大公司的维生素E占据全球95%的市场份额。

应用^【1】

以三甲基氢醌为主环，与侧链C异植物醇在硫酸作缩合剂条件下，经过在乙酸乙醋中加热缩合可制得维生素。近年来，由于维生素E在医疗、食品、饲料领域中的广泛应用，使世界范围内的维生素E产品持续走俏，特别是欧美市场上更是供不应求、价格坚挺。用于生产维生素E的三甲基氢醌需求量也将随之。

1、医药业

维生素E是生育酚类化合物的总称，又称生育酚、生殖维生素、抗不孕维生素等，外观呈金黄色或淡黄色粘稠油状液，具有温和、特殊的气味和味道，相对密度0.947-0.955，遇空气及光易发生氧化而变成暗红色，可与丙酮、乙醚或植物曲混溶，易溶于乙醇，几乎不溶于水，为脂溶性抗氧剂。商品可分为天然和合成两类。维生素E最常用的是其醋化物，其制剂可分为油剂和粉剂。

近年来人们对VE的医用功能和作用研究进展非常迅速，VE作为细胞内抗氧剂，能抑制在各种细胞和器官内进行的氧化还原反应，特别能够保护细胞膜，使之免受不饱和醋类化合物过氧化产生的自由基的侵袭。研究表明，人体缺乏VE会直接影响生殖、肌肉、循环、骨骼和神经等系统的正常功能，VE还能够减轻各种毒素对人体的侵害。在医药工业中，维生素E作为降低心脏病发生、减轻肠道慢性炎症、抗衰老的药物使用，同时还可避免人体肺大出血、肝坏死、肾病变和肌酸尿素等病症，增强免疫力。医药对VE需求量近年来的增长较快。

2、食品

VE添加到食品中可以起到防腐保鲜的作用，作为食品抗氧化剂，VE具有很多优点，如沸点高、热稳定好，因此特别适用于需要加热保存的食品如方便面、人造奶油、奶粉等。VE更适合生产各种保健强化食品，特别是用作婴幼儿、孕妇食品营养强化剂。

在食品工业中，维生素E主要用作脂肪和含油食品良好的抗氧化剂，能保持加工食品的新鲜风味，并能使之稳定持久。在鱼肉加工中添加0.04%维生素E，可改善鱼臭和产品风味。加工香肠的原料肉中加入0.05%维生索E，可保持香肠新鲜防腐。维生素E也用于生产各种功能强化食品，特别是用作婴幼儿食品营养强化剂。

最近国外新发现维生素E的重要工业用途是取代传统的BHA和BHT等抗氧化剂，作为塑料制品的抗氧化添加剂。目前食品包装袋大多为塑料薄膜，其中添加的工业抗氧化剂对人体都有不同程度的毒害，而利用维生素E作为塑料抗氧化剂的无毒代用品，已被证明是安全有效的稳定体系，对食品的色香味均无影响，且能提供抗氧化保护，保持食品较长时间内不腐败变质。

3、化妆品

环境污染及紫外线照射会产生自由基，造成皮肤、细胞及组织的损伤，加速老化过程，研究证实VE对皮肤免受自由基损害有决定性作用。同时VE作抗氧剂可以延长化妆品使用时间。VE能促进皮肤的新陈代谢和防止色素沉积，改善皮肤弹性，具有美容、护肤、防衰老等性能，已成为国际市场营养性系列化妆品的主流。

维生素E是人类皮肤细胞需要的物质，同时具有抗氧化、抗衰老的作用，但常态的维生素E很难透过皮肤被细胞吸收;但当维生素E被纳米技术处理后，在数分钟内就可以透过真皮层，迅速被皮肤细胞吸收，且具有祛斑功能，这种纳米维生素E化妆品比一般含氢酿类化合物的祛斑产品效果还好、还快，而且安全、无毒副作用。这样，纳米化妆品在解决祛斑顽症的道路上迈出了一大步。用一个全新的方法解决了一般祛斑成分难于被皮肤吸收的问题。

甲基氢醌的制备^【2】

1均三甲酚法

均三甲酚法是以NaOH为催化剂，均三甲酚(1)在高压氧气中氧化为4-羟基-2，4，6-三甲基-2，5环己二烯酮（2）; 2于250℃经甲基转位后再经还原合成TMHQ ( Scheme 1)，总收率47 % 。 l可由苯酚甲基化合成，也可从合成2，6-二甲基苯酚的副产物中进行提取，故均三甲酚法具有较大的实用价值。   

该方法工艺流程短，但1价格较高，且仅依靠对2，6-甲基苯酚副产物的提取难以实现大规模生产。目前，美国和日本多采用该生产路线。

2、苯酚法

苯酚(3)和甲醇[n(苯酚):n(甲醇)=1 ：5]分别气化并混合后，进入二段固定床等温反应器，于450℃一500℃进行气固相催化反应，经冷凝·蒸馏得1; 1在碳酸钠和氢氧化钠溶液中通入蒸汽发生Bamherger转位反应得2;最后用碱处理得TMHQ (Scheme 2)，总收率60% 。

该方法实际是对生产2，6-二甲基苯酚(合成PPO耐热树脂的单体)工艺的副产物1的回收利用。目前美国、日本等国采用该工艺生产TMHQ。

3、异佛尔酮氧化法

异佛尔酮氧化法是丙酮(13)首先聚合为异佛尔酮(14) ; 14经重排氧化得氧代异佛尔酮(16) ; 16经酞化、重排反应得三甲基氢醒二乙酸脂（17）;17经皂化、水解得TMHQ( Scheme 8)。

该法原料廉价易得、工艺简单、环境污染较小、便于规模化生产，是一种绿色环保的生产工艺。但反应路线较长、操作繁琐、综合成本较高。且德国和荷兰等国的研究者在中国申请了大量专利，也会增加国内维生素E的生产成本。

该工艺的技术关键在于14的氧化及16的重排和酞化。目前月屏佛尔酮的氧化主要以过渡金属的有机配位化合物和无金属催化体系为催化剂，以分子氧或空气氧化，并加入适量添加剂(比如助溶剂等)。所采用的催化剂主要有:过渡金属盐催化剂、过渡金属席夫碱催化剂、过渡金属的乙酞丙酮配合物催化剂、离子液体支载的乙酞丙酮金属复合物催化剂、过渡金属的叶啦或酞蓄配合物催化剂、全金属催化剂和无金属催化体系催化剂等。Martin Jochen Klatt等使用席夫碱及乙酸铿或乙酸铰催化，该方法容易产生3，5，5-三甲基-环己-2-稀-1-酮和2，2，6-三甲基环己烷-1，4二酮等副产物，大大降低了反应的选择性和氧代异佛尔酮收率，而且这些副产物性质与产物相似，与产物分离相当困难;Nohuhiko Ito等使用铁、钻、铜、锰的叶啦或酞蓄配合物为催化剂。该方法收率很高，但是催化剂相当昂贵，且在反应中易毒失活，导致该工艺成本较高。

与β-异佛尔酮相比较，a-异佛尔酮结构中存在烯醇共扼体系，稳定性高，反应活性低，直接催化氧化合成16比较困难。到目前为止，a-异佛尔酮的催化氧化按催化体系不同可分为两大类:均相催化体系和多相催化体系。均相催化系有:磷铂酸或硅铂酸CuSO₄、催化体系，磷铂酸/二甲亚飒/叔丁醇钾催化体系，金属冷肠轻基苯甲醛络合物，乙酞丙酮钒，钒酸钠，四苯基叶啦锰氯和N-羟基邻苯二甲酞亚胺//CuCl₂等。多相催化体系有:负载的金属配体，钉负载的镁铝水滑石，Cu/Co/Fe负载的镁铝水滑石和铂钒磷酸盐负载的活性炭等。在催化剂存在下，16与酞化剂(如酞配、酞卤或烯醇酷)经酞化反应生成TMHQA，再经皂化反应得三甲基氢醒醋酸酷(TMHQ 1 VIA)或者TMHQ.TMHQ-VIA可直接与异植物醇反应生成维生素E的主要成分a推他命E。重排和酞化的传统催化剂是路易斯酸和布氏酸，如HF,三氟甲基磺酸、氯磺酸、多磷酸、发烟硫酸以及这些酸的混合物。该类催化剂反应活性很高，但腐蚀性太强，易形成酸气流，且在中和反应后生成大量盐，不利于产品提纯和净化。因固体酸不易腐蚀设备，反应后容易分离回收，受到广泛关注。研究较多的固体酸催化剂是锢盐，优选三价锢盐，如InC1₃及全氟化的磺酸树脂。该类催化剂具有和硫酸一样高的活性，可使原料转化率达100 %，但不耐高温，稳定性较弱，不便于重复利用。目前研究的热点是具有优异催化性能的高氟离子交换树脂，如Nafion NR 50(由四氟乙烯和CFZCF-S03 H聚合而成)，其酸含量为0. 95 mmol·g^-1，化学表面积仅为0. 02 m2·g^-1，催化性能稳定，但在气相和非溶胀溶剂中反应活性较低。目前出现了Nafion与可溶性Si0₂:相结合的催化剂，耐温性可达320℃，且减少了对环境的污染，便于大规模的工业化生产，有很好的应用前景。

主要参考文献

[1]汪文.三甲基氢醌的开发与应用[J].精细化工原料及中间体,2004(12):16-18.

[2]白元盛,李子成,王立新,彭林,徐小英.2,3,5-三甲基氢醌的合成研究进展[J].合成化学,2014,22(03):423-428.