17-乙酸勃地酮的制备及药理作用

背景及概述^[1][2]

17-乙酸勃地酮又称宝丹酮醋酸酯、17-乙酸勃地酮，白色或类白色固体粉末，属于激素类。

制备^[1]

17-乙酸勃地酮的母核宝丹酮是睾酮的衍生物，因此继承了睾酮的大部分性质，比如雄性激素能力和蛋白质合成能力。宝丹酮使肌纤维细胞的氮平衡状态随时保持趋于正向，使肌纤维细胞加速合成蛋白质，肌纤维细胞因此而扩张膨胀，对体能锻炼者增强肌肉，增强耐力有很大功效。因宝丹酮没有明显的雄性、雌性趋向，故其很少见有副作用，因此受到广大消费者的认可。

而传统宝丹酮的生产工艺以4‑AD为原料，硼氢化钾还原，再用二氧化锰氧化，再脱氢制成.该路线副产物多，质量低、收率低。经过改进后,以1.4‑二烯雄甾‑3,17‑二酮(1.4‑ADD)为原料,采用吡啶溴氢酸盐作为催化剂，原甲酸三乙酯为醚化剂,三乙胺为终止剂,首先对1.4‑ADD 3‑位羰基进行保护，得到醚化物，然后采用硼氢化钠为还原剂对17‑位羰基进行还原，最后采用酸水对3‑位羰基的保护去掉，在用碱水去除多余的游离酸,得到了宝丹酮。

CN201210361671.1提供一种高收率的宝丹酮的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作为保护剂，选择了较好的催化剂，解决了1.4‑ADD、3‑位羰基保护问题，以及17‑位羰基的还原，对3‑位羰基进行保护的问题，从而提高了收率，降低了生产成本。

通过以下技术方案实现：

1.醚化反应：

在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇，原甲酸三乙酯、再在搅拌的情况下，投入1.4‑ADD，搅拌5分钟；调节反应釜内温度至39～42 ℃，再投入吡啶溴氢酸盐，反应8小时，加入三乙胺，降温至0～5℃，保温搅拌1小时。当反应液达到中性时,在0±2℃下，冷冻结晶。将所得醚化物用无水乙醇稍洗，甩滤，得湿醚化物。

2.还原水解反应：

在反应锅内，先投入甲醇，启动搅拌，再投入醚化物，吡啶、降温至－2～2℃；在搅拌下投入硼氢化钠，在1小时内投入，在－2～2℃，保温反应1小时，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至10±5℃，调加36%盐酸，调PH至2.0左右，浓缩至浓浆状，冲入350～400L的水，冷至0～5℃；离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干。

3.粗品的精制：

在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水；蒸汽加热，回流1小时，降温至0～5℃，离心。

药理作用^[2]

口服兴奋剂宝丹酮对人体类固醇代谢的影响：

宝丹酮是一种蛋白同化制剂，常用于兽医的类固醇，被世界反兴奋剂组织列 为禁用药物。通过研究口服宝丹酮制剂对人体尿液中宝丹酮及其相应代谢物（５β-Androst-1-en-3α-ol-17-one的代谢变化，得到宝丹酮的检测窗口并将其代 谢规律与人体雄性激素如睾酮等代谢变化进行关联，研究服用宝丹酮对人体雄性激素的影响。

研究方法：通过招募两名男性志愿者口服宝丹酮制剂，后收集 75小时内全部尿样，对尿样中宝丹酮、宝丹酮代谢物的浓度变化进行测定研究，同时，对于其他雄性激素如睾酮、雄酮、表睾酮、本胆烷醇酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇、5β－雄甾烷-3α，17β-二醇、孕烷二醇等内源性类固醇浓度变化进行研究。通过将宝丹酮及宝丹酮代谢物的浓度变化可以得到宝丹酮的检测时间以及检测窗口。通过测定内源性雄性类固醇的浓度随服药时间变化 可以研究口服宝丹酮制剂后对于人体雄性激素代谢影响。

研究结果：口服兴奋剂宝丹酮后20小 时仍能检测到宝丹酮原形物质及其主要代谢物，即尿样中的宝酮浓度大于5ng/ml，可以通过气相色谱-质谱联用（GC-MS）或气相色谱-燃烧-同位素比质谱 法方法（GC-C-IRMS）判定兴奋剂违规。服药60小时，无法检测到宝丹酮原形 ， 但其主要代谢物仍能检测到，可以进行违规判定。服用宝丹酮后尿样中主要的雄性类固醇，雄酮、本胆烷醇酮等均有所上升，停药后可逐渐恢复初始状态。服用宝丹酮对于睾酮/表睾酮的比例（T/E比）无明显影响。

研究结论：通过检测宝丹 酮代谢物具有更宽的检测窗口，服药35小时内可通过 GC-MS方法对宝丹酮进行兴奋剂违规判定，当服药时间超过35小时，需对样品结合GC-C-IRMS对样品进行检测 。

主要参考资料

[1] CN201210361671.1

[2]温超. 口服兴奋剂宝丹酮对人体类固醇代谢的影响[A]. 中国体育科学学会运动生理与生物化学分会.第四届（2016）全国运动生理与生物化学学术会议——运动·体质·健康论文摘要汇编[C].中国体育科学学会运动生理与生物化学分会:中国体育科学学会,2016:2.