1-环丙基吡唑-4-甲酸的制备方法

背景及概述^[1]

1-环丙基吡唑-4-甲酸是一种有机中间体，可由1H-吡唑-4-甲酸乙酯和环丙基硼酸为原料先制备1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，然后水解得到1-环丙基吡唑-4-甲酸。

制备^[1]

将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.500g，3.57mmol)溶于DCE(25ml)中，随后添加环丙基硼酸(0.613g，7.14mmol)及碳酸钠(0.756g，7.14mmol)。加热反应混合物至70℃，随后向反应混合物中一次性添加2,2’-联吡啶(0.557g，3.57mmol)与乙酸铜(II)(0.648g，3.57mmol)的混合物。在70℃在氧气气氛(1大气压)下搅拌反应混合物24小时。将饱和NaHCO3水溶液添加至反应混合物中且其用EtOAc(3×)萃取。合并有机相且减压除去溶剂。经由快速色谱(0至65％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，得到呈无色糖浆状的中间体1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.460g，72％产率)。MS(ESI)m/z:181.0(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 7.93(s,1H),7.87(s,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.62(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.11(m,2H),1.10-1.00(m,2H)。

将中间体1-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.460g，2.77mmol)溶于THF(11.5ml)及MeOH(2.3ml)中，随后添加LiOH(1M水溶液)(8.30ml，8.30mmol)。加热反应混合物至50℃且保持2小时。用TFA(0.64ml，8.3mmol)淬灭反应混合物且减压浓缩。用DMSO/MeOH/水稀释残余物且经由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的中间体1-环丙基吡唑-4-甲酸(0.307g，73％产率)。MS(ESI)m/z:152.9(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δppm 12.28(br.s.,1H),8.27(s,1H),7.76(s,1H),3.79(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),1.13-1.05(m,2H),1.02-0.88(m,2H)。

参考文献

[1] From U.S. Pat. Appl. Publ., 20160016914, 21 Jan 2016