苹果酸舒尼替尼不良反应的研究进展
发布日期:2021/8/31 10:07:39
产品基本性质[1]
苹果酸舒尼替尼的化学名称为N-12-(二乙胺基)乙基2-5-1(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基2-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺。它是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用，代谢依赖细胞色素P450酶，是血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、酪氨酸激酶等的抑制剂。适用于胃肠间质瘤对伊马替尼耐药或者治疗后进展者，或用于肾细胞癌的治疗。
图1 苹果酸舒尼替尼胶囊
常见不良反应研究进展[2,3]
高血压
高血压是服用苹果酸舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、贝伐单抗和其它VEGF类靶向药物后出现的共性不良反应。苹果酸舒尼替尼引发的高血压可能是和其它直接影响酪氨酸激酶抑制剂一样，通过改变血管通透性导致内皮功能障碍，及减少血管舒张剂一氧化氮代谢产生高血压。目前对于高血压病人治疗没有一个特异性的指导方针，在治疗之前病人应该进行一次详细的心血管风险评估筛查。血压应通过标准降压药物来控制。特别是有心脏病或者高血压病史的病人在服用该药前六周应该每周监测血压。对于服用该药引起高血压的患者在更改剂量和时间表时应排除其他潜在的诱导原因。其他潜在原因包括进行肾小球病变，肾脏血栓性微血管病，溶血性贫血和血小板减少。一般边缘性高血压不需要治疗。其诱发的高血压可采用最常用的降压药：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂。如果持续性高血压也可考虑配合服用钙通道阻滞剂、利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂和硝酸盐类药物。
蛋白尿
血管内皮生长因子（VEGF）是调节肾小球通透性的重要因子，近年来研究发现VEGF的异常分泌增加将导致肾小球滤过膜通透性增加，促进蛋白尿形成。服用苹果酸舒尼替尼可抑制VEGF从而可能导致蛋白尿的产生。当患者服用该药24h内监测尿中蛋白质含量≥3g时建议停止服用；当蛋白尿含量低于上述水平时可以重新服用。其中一些病人蛋白尿可能会反复发作。
心脏毒性
一些患者进行苹果酸舒尼替尼治疗后可能会产生心力衰竭、心肌障碍、原发性心肌症等。在关键的III期临床试验中进行苹果酸舒尼替尼治疗的患者中10%的患者出现左心室射血分数下降。因此在进行苹果酸舒尼替尼治疗前应监测心电图和左心室射血分数基线评估。处方医生在给药前应询问患者有无心脏危险因素(例如充血性心力衰竭等)和冠状动脉病史。对出现充血性心力衰竭临床表现的患者，建议立即停药，无充血性心力衰竭临床证据但LVEF小于50％以及低于基线20％的患者也应减低剂量或停药。
骨髓抑制
患者服用后可引起中性粒细胞减少和血小板减少等不良反应。苹果酸舒尼替尼患者通过抑制VEGFR、Flt-3和c-Kit等可引起骨髓抑制。在给药之前应建议患者注意良好的卫生和饮食习惯，经常洗手以避免发生感染，同时注意补充营养口服补充中性粒细胞或者血小板之类的药物。尽量避免与阿司匹林、非甾体抗炎药等联合用药以减少出血的可能。此外患者应注意每个月进行一次血常规观察中性粒细胞和血小板的数量。
疲劳和衰弱
药源性疲劳可能与服用苹果酸舒尼替尼后导致甲状腺激素功能减退、癌症并发症（例如糖尿病、贫血和抑郁等）、心力衰竭、疼痛、疾病的恶化和其他原因造成的炎症以及神经病变等有关。疲劳可以通过剂量控制，严重疲劳应及时停止服药。
腹泻
目前患者服用苹果酸舒尼替尼后腹泻的具体机制还不清楚，建议在服药时警告患者及家属本品可能会引起腹泻，应注意饮食。特别是注意不要服用咖啡因或者乳糖类产品。临床护理人员应时刻观察排泄物，控制给药剂量必要时口服止泻药及黏膜保护剂。
肝毒性
根据临床试验表明服用苹果酸舒尼替尼患者中有0.3%的受试者产生低度的肝衰竭，其症状包括黄疸、转氨酶升高、高胆红素血以及脑病变、凝血障碍和肾衰竭。因此建议患者每个月至少检查一次肝功能，出现异常可适当减少剂量或终止服药。
参考文献：
[1]杨梅,汤致强.苹果酸舒尼替尼胶囊[J].中国新药杂志,2009,18(04):283-285.
[2]齐菲,陈熙.苹果酸舒尼替尼不良反应的研究进展[J].首都食品与医药,2015,22(20):22-23.
[3]张文婷等.苹果酸舒尼替尼致不良反应30例调查分析[J].中国医院药学杂志,2013,33(05):417-420.
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