3-羟基苯乙酮的合成方法

背景技术

3-羟基苯乙酮，结构式如下，又名间羟基苯乙酮，间羟基乙酰苯，间乙酰苯酚， 3-羟基乙酰苯，3-乙酰苯酚，3-对羟基苯乙酮，3-羟基乙酸苯酮，主要用作药物苯肾上 腺素的中间体，市场需求量很大。

以苯或苯的衍生物为原料合成3 —羟基苯乙酮的常见方法是先在3 —羟基上引 入保护基团，然后再经脱去3 —羟基上的保护基来获得3 —羟基苯乙酮。这些保护基有甲基[Park, Jiyeon； Chaej Junghyun. Synlettj 2010，11:1651-1656]、节基 [Zhou, Linna； Wang, Wenjing ； et. al.，TetrahedronLettersj vol. 49，33 ； (2008) ； 4876-487 8]、乙酉先基[Narender, T. ； Reddyj K. P. ； Madhurj G. ； Synthetic Communications, 2009，11:1949-1956]、硅焼基[Wang，Bing; Sun, Hui-Xia； Sun, Zhi-Huaj Journal of Organic Chemistry, 2009，74 (4):1781-1784； Ohgiyaj Tadaaki； Nishiyamaj Shigeruj Tetrahedron Letters, 2004，45(33) :6317-6320]等，这些方法中羟基的引 入都比较困难，并且引入后还需要进行保护和脱保护反应，整个过程步骤多，产率低。在 乙酰基的间位引入羟基是合成3 —羟基苯乙酮较为简单有效的方法。

羟基的引入分为 直接法和间接法两种。直接法是在苯乙酮的间位直接引入羟基[Palmismo，Giovmni ； Addamoj Maurizioj et. al.，Chemical Communications, 2006，9: 1012-1014; Mitaj Shuichi； Sakanotoj Takao； Yamadaj Shingo； Sakaguchij Satoshi； Ishii Yasutakaj Tetrahedron Letters, 2005，46(45) ： 7729-7732； Gessonj Jean-Pierre； Jacquesyj Jean—Claude； Jouannetaudj Marie-Paule； Morellet， Guy, Tetrahedron Letters, 1983，24 (30)： 3095-3098； Kurataj Tsunehiko； Watanabej Yasumasa； Katohj Makoto； Sawakij Yasuhikoj Journal of the American Chemical Society, 1988， 110 (22): 7472-7478； Fujimotoj Kazuo； Tokudaj Yuichiro； Maekawaj Hirofumi； Matsubaraj Yoshiharu； Mizunoj Takumi； Nishiguchij Ikuzoj Tetrahedron, 52 (11)： 3889-3896]， 该方法虽然步骤少，但产率低，含有大量副产物、产物复杂，难于分离，而且反应条件苛刻， 不适于工业化生产；间接法是将苯乙酮间位上的其它基团转换为羟基，这种方法反应条件 相对温和，易于实现工业化生产。

该方法目前文献报导的有将卤素转化为羟基[Sim Li; Peij Wen; Shenj Chen, Journal of Chemical Research, 2006， 6: 388—389; Anderson,3Kevin W. ； Ikawa, Takashi； Tundel, Rachel Ε. ； Buchwald, Stephen L. Journal of the American Chemical Society, 2006，128(33) : 10694-10695]、将硝基转化为羟基 [King; Mcwhirter； Barton, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67: 2089-2090]和将硼酸酯转化为羟基[Jung, Young Chun; Mishra, Ragesh Kumar； Yoon, Cheol Hwan; Jung, Kyung ffoon, Organic Letters, 2003，5(13) : 2231-2234]。这些方 法存在原料较为昂贵，反应过程还需要用到钯等价格高的催化剂，生产成本高。

发明内容

本发明针对现有技术的上述不足，提出一种反应条件温和，反应步骤少，原料便 宜、易得、成本低的3-羟基苯乙酮的合成方法。为了解决上述技术问题，本发明3-羟基苯乙酮的合成方法的合成路线如下：

本发明的具体技术方案为：一种3-羟基苯乙酮的合成方法，其合成步骤为：

(1)向反应容器中加入浓硫酸，控制反应容器中的浓硫酸至-5-0°C，然后向反应容器中 滴加苯乙酮，滴加完毕后在-5°C下继续搅拌反应2(Γ40分钟；然后缓慢升温反应容器中 的温度至55飞5°C继续反应1^22小时；反应完毕后将反应混合物缓慢滴加到冰水中，有沉 淀析出，收集沉淀、水洗、得3-磺酸基苯乙酮（3-乙酰基苯磺酸）；

(2)将步骤（1)所得的3-磺酸基苯乙酮加入到碱性溶液中，加热至原料溶解，然后在 95〜105°C下继续反应观〜32小时；反应完毕后将反应混合物冷却到8〜12°C，滴加浓盐酸调 节PH值至4. 8〜5. 2，过滤，所得固体干燥后得3-羟基苯乙酮。

本发明上述步骤（1)中所加的苯乙酮在所加的浓硫酸中的浓度为2. 8^3. 2 mol/1 (摩尔/升)，即每1升浓硫酸中含有2. 8^3. 2 mol的苯乙酮。

本发明上述步骤（1)中的浓硫酸为质量分数为98%以上的浓硫酸。

本发明上述步骤（1)中在滴加苯乙酮前的浓硫酸温度优选控制在0°C。

本发明上述步骤（1)中滴加完苯乙酮后，优选在0°C下继续搅拌反应30分钟。

本发明上述步骤（1)中反应容器温度优选升温至60°C继续反应20小时。

本发明上述步骤（2)中的碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选为浓度 5mol/l的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

本发明上述步骤（2)中3-磺酸基苯乙酮在5mol/l的氢氧化钠溶液或氢氧化钾 溶液中的浓度为0. 7〜0. 8 mol/L,即每1升的5mol/l氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中含有 3-磺酸基苯乙酮0. 7〜0. 8 mol。

本发明步骤（2)中3-磺酸基苯乙酮溶解后，优选在100°C下继续反应30小时. 本发明步骤（2)中反应完毕后反应混合物优选冷却到10°C。

本发明步骤（2)中滴加浓盐酸调节PH值优选至5。

本发明的优点和有益效果：(1)本发明以苯乙酮为反应原料，价格便宜、容易获得；反应过程不使用钯等昂贵物质 作为催化剂，因此，生产成本低。

 (2)本发明反应过程，先生成3-乙酰基苯磺酸，然后在碱性条件下将磺酸基置换为羟基，无需在羟基上引入保护基再脱保护，产物后处理简单，无需结晶、过色谱柱等；因 此，反应路线短、反应条件温和、操作简单、收率高。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

向装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗和温度计的三口烧瓶中加入100毫升浓硫酸，将 烧瓶置于冰盐浴中，待浓硫酸温度降至0℃后向三口烧瓶中滴加苯乙酮36克（0. 30mol )。滴 加完毕后0°C下继续搅拌反应30分钟，然后缓慢升温至60°C继续反应20小时。反应完毕 后将反应混合物缓慢滴加到1000毫升冰水中，收集沉淀，水洗，得产物3 —磺酸基苯乙酮39 克（0. 195mol)，产率 65%。

2)将3 —磺酸基苯乙酮30克（0. 15mol)加入到200毫升5mol/l的氢氧化钾溶液 中，加热使其溶解后在100°C下继续反应30小时。反应完毕后将反应混合物冷却到10°C，滴 加浓盐酸调节PH值至5，过滤，所得固体干燥后得产物3—羟基苯乙酮16. 32克（0. 12mol), 产率80%。