溴莫尼定的制备

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】^[1][2]

眼压升高是由于房角的病变引起房水排出障碍所致。房角是开放的。这种青光眼眼球无明显充血，病程缓慢，症状隐蔽，故又称慢性单纯性青光眼。多见于中青年，双眼发病，大多数患者无症状，仅少数有轻微头痛、眼胀或视蒙。一般有以下三个基本体征即可诊断：①眼压升高：早期眼压波动大，但24小时差超过1.06kPa。②视野缺损：有旁中心暗点，鼻侧阶梯，周边视野向心性缩小呈管状，终至视力丧失。③视盘凹陷：c/o≥0.6。但早期必须进行一系列的辅助检查和激发试验方可明确诊断。本病以药物治疗为主，如药物治疗无效需采取手术疗法，可选择小梁切除术、激光小梁成形术。

酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)，化学名为5-溴-N -(4，5-二氢-1H-眯唑2-基)6-喹唑啉胺酒石酸盐，是一种新型的肾上腺素能受体激动剂，由美国Al[ergan公司研制开发，1 996年首次在美国上市，商品名为Alphagan 本品具有显著的降眼压作用，主要用于开角型青光眼的治疗. 酒石酸溴莫尼定1999年在我国上市，有双重降压效果，可通过减少房水和增加房水的巩膜色素膜外流而降低眼压。有研究表明，治疗剂量的酒石酸溴莫尼定滴眼液对青光眼神经具有保护作用，故临床使用较广泛。

由于大多数青光眼患者需要长期甚至终身局部使用抗青光眼药物，故用药所致的毒性反应不容忽视。目前美国爱力根公司已研制并应用于临床的0.15％酒石酸溴莫尼定滴眼液，将防腐剂氯化苯甲羟铵纯度改为0.005％，其不良反应降低到10％～20％，减少了长期应用此类抗青光眼药物的局部性反应。此外，临床医生用药过程中应综合考虑局部用抗青光眼药物的降眼压效应、毒性作用及患者的耐受性、依从性等各个方面的情况，选择合适的联合用药方案。当出现眼表疾病或眼表疾病控制不满意时，均应考虑药物毒性的可能，一旦明确诊断，要立即停止正在使用的滴眼剂，减少局部化学和物理刺激。药源性眼表疾病多由局部不合理用药引起，合理规范用药、防患于未然是避免药物毒性作用的关键，临床应给予重视。

【适应症】^[3]

溴莫尼定用于治疗开角型青光眼、高眼压症以及防治眼前节激光手术后的眼压升高。

【规格】^[4]

酒石酸溴莫尼定滴眼液： 5mL∶10mg (以酒石酸溴莫尼定计)。

【用法用量】^[4]

溴莫尼定适用于降低开角型青光眼及高眼压症患者眼内压。经眼给药：1滴/次，bid，滴入眼睑内。眼内压在下午达高峰的患者或眼内压需额外控制的患者，下午可增加1滴。

【药理作用】^[4]

溴莫尼定为一种眼用的相对选择性α₂受体激动剂，对α₂受体有高度选择性。可使房水生成率减少和葡萄膜巩膜外流增加，从而导致眼压下降。对青光眼和正常眼都有降压作用，对心血管系统和呼吸系统功能的影响很小。

【药代动力学】^[⁴^]

眼部给予0.2%溶液后，血浆浓度于1～4小时内达到峰值，然后下降，全身的半衰期约为3小时。在人体中，溴莫尼定的全身代谢是广泛的，主要代谢部位为肝脏。原形药物及其代谢物主要经尿排泄。口服放射性标记的溴莫尼定后，约87%的药物在120小时内被清除，尿中约占74%。

【不良反应】^[4]

1. 10%～30%的患者出现口干、眼部充血、烧灼及刺痛感、头痛、视物模糊、眼睛异物感、乏力倦怠、结膜滤泡、眼部过敏反应以及眼部瘙痒。

2. 3%～9%的患者出现角膜染色溃疡、干燥、流泪、上呼吸道感染症状、眼睑水肿、结膜水肿、头晕、睑炎、眼部刺激、胃肠道症状、虚弱无力、结膜变白、视物异常以及肌肉痛。

3. 有少于3%的患者出现结膜出血、味觉异常、失眠、结膜分泌物增多、精神抑郁、高血压、焦虑、心悸、鼻干以及晕厥。

【禁忌】^[4]

1. 对本品过敏者禁用。

2. 使用单胺氧化酶抑制剂治疗者禁用。

3. 严重心血管疾病、肝脏疾病、精神抑郁、大脑或冠状动脉功能不全、雷诺病、体位性低血压、血栓闭塞性脉管炎患者，以及同时应用β受体阻滞剂、抗高血压药或糖苷类心脏病药物者禁用。

【药物相互作用】^[4]

1. 与其他降眼压药物联合应用有加强作用。

2. 不宜与肾上腺素受体拮抗药同时应用。

【注意事项】^[4]

1. 滴眼剂中的防腐剂剂为苯扎氯铵，而苯扎氯铵有可能被软性隐形眼镜所吸收，因此应在滴用本药后至少等待15分钟，再戴上软性隐形眼镜。

2. 对使用降低眼内压药物的患者，应按常规定期监测其眼内压。

3. 老年人、小儿、孕妇及哺乳期妇女慎用。FDA对本药的妊娠安全性分级为B级。

【制备】^[5]

以易于得到的2，4-二硝基苯胺(4)为原料．在氢化还原条件下方便地得到1，2，4-三氨基苯盐酸盐(5)，再在亚硫酸氢钠存在下与乙二醛水溶液反应得到6-氨基喹喔啉(6)，溴化得到中间体3，再参考文献嘲．经异硫氰化、胺乙基化、环台和成盐，总共7步反应得到酒石酸溴莫尼定l。总收率为35 ，反应原料易得，便于生产。