索马鲁肽，指日可待！

重磅炸弹

索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第七个获批的GLP-1受体激动剂。同时，也是被誉为史上的降糖药。

GLP-1学名胰高血糖素样肽-1，是一种由回肠内分泌细胞分泌的脑肠肽。当GLP-1与GLP-1受体结合时，可刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的释放，进而实现降糖的作用。

在这一过程中，涉及另一个重要的化学物质，即二肽基酶-4，俗称DPP-4。DPP-4的主要作用是降解体内的GLP-1，使GLP-1的含量在体内保持平衡。

研究发现，II型糖尿病患者普遍存在GLP-1分泌不足的现象，而原已不足的GLP-1在DPP-4的降解作用下，进一步减弱了降糖功能，导致患者血糖处于较高的水平。

因此，降糖的思路主要包括两种：一是研制DPP-4抑制剂，令DPP-4失活；二是研制GLP-1的生物类似物，弥补GLP-1的不足。

图1：GLP-1与DPP-4降糖机制

DPP-4抑制剂的代表药物为列汀类药物，目前在国内上市的包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀等。列汀类在价格上明显低于GLP-1激动剂，使用便利，不具有低血糖风险与胃肠道不良反应（恶心、呕吐等），在老年II型糖尿病患者人群用药中具有优势。其劣势在于降糖作用中庸，且在胃排空、抑制食欲等方面不起作用。

表2：GLP-1与DPP-4降糖对比：

2017年12月5日，诺和诺德宣布，FDA批准Ozempic（索马鲁肽注射液）用于辅助饮食控制和运动以改善II型糖尿病患者的血糖控制。

在索马鲁肽上市前三个月，2017年9月12日，第53届欧洲糖尿病协会年会发布重大利好，II型糖尿病患者接受每周一次索马鲁肽注射治疗后的降糖和减重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100或缓释艾塞那肽。该证据直接推动索马鲁肽的获批上市。

在与礼来的度拉糖肽的头对头试验中，索马鲁肽在降糖和减重两项指标中双双胜出。在不良反应方面，索马鲁肽仅存在中度的恶心和呕吐，且该不良反应是一过性的。自此，索马鲁肽被寄予为GLP-1市场的新霸主，王者之风一览无遗。

图 2 II型糖尿病治疗路径

口服索马鲁肽

凭借显著的疗效与一过性的不良反应，索马鲁肽迅速从竞争激烈的GLP-1市场中脱颖而出，上市年便为诺和诺德贡献了2.85亿美元营业收入。

在需要终生服药的II型糖尿病患者中，有一部分患者早已厌倦了注射给药，渴望依从性更高的口服给药。

但是多肽类因为代谢稳定性与吸收效率过低等问题使之无法推出口服剂型。在需求与供给的矛盾冲突下，诺和诺德引入Emisphere公司，后者曾经开发了一款带有羧基的脂溶性分子，混合与蛋白多肽药物，可以加强小肠壁的吸收功能。

正是在该脂溶性分子的作用下，小肠壁的吸收功能大幅提升，使口服索马鲁肽成为现实。

值得注意的是，小肠壁通透性的提升是无差别的，在小肠壁开放的期间不得有食物的留存，否则会有安全隐患。这也是索马鲁肽口服前必须空腹6小时，服用后禁食半小时的原因。

在两家公司的强强联合下，2019年9月20日，口服索马鲁肽获FDA批准上市，用于饮食、运动结合用于改善 II 型糖尿病患者的血糖控制。

尽管索马鲁肽口服吸收率仅为0.5%～1%，这已经是多肽和蛋白药物口服制剂中吸收率更高的产品了。在不考虑剂量的条件下，口服剂型的依从性将远胜于注射剂，全球糖尿病患者对口服索马鲁肽充满了期待。

未来，索马鲁肽将包含两条创新路径：

一方面，可以进一步研发更加有效的口服剂型，提升口服吸收率；

另一方面，研制更加长效的注射剂，如两周一针且血药浓度平稳的注射剂，延长多肽药物在体内的作用时间。

目前，我们无法预知索马鲁肽未来的发展方向。但是，我们可以确定的是，随着索马鲁肽在华上市时间的逼近，II型糖尿病患者将喜提对抗疾病的一大利器，更便捷、更长效、更安全地控制糖尿病，享受低糖生活。

参考文献：

1.Zinman B,et al, Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015,373(22): p2117-28。

2.高峰、李利萍、李欢、彭金兰：糖尿病的前沿治疗药物与治疗方案[J]、医药导报2016、35(7)、679-687。

3.李娜、李峰：GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂在糖尿病治疗中的研究进展[J]. 药学研究,2015,(08):477-479+484。