4,6-二氯烟酸乙酯的制备和应用举例

背景及概述^[1]

4,6-二氯烟酸乙酯是一种医药中间体，可由4，6-二氯烟酸为原料，先制备酰氯，然后酯化得到4,6-二氯烟酸乙酯。

制备^[1-2]

报道一、

将4，6-二氯烟酸(20g，104mmol)在DCM(200mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加DMF(0.807mL，10.42mmol)和草酰氯(10.94mL，125mmol)。将所得反应在约0℃-25℃下搅拌。约2h后，缓慢添加EtOH(48.7mL，833mmol)并且在约25℃下搅拌2h。将该反应混合物用乙醚(50mL)稀释，并将所得溶液用饱和无水NaHCO3(3x50mL)洗涤。将萃取物合并并经无水Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂在真空中去除，以提供4,6-二氯烟酸乙酯(18g，79％)：LC/MS()Rt＝1.91min.；MS m/z＝220(M+H)。

报道二、

将1，3-丙酮二甲酸二乙酯1(160g，0.79mol)、原甲酸三乙酯(129g，0.87mol)和乙酸酐(161g，1.58mol)置于2L烧瓶中。将得到的混合物加热至120℃反应1.5h。将混合物冷却至rt(即室温)，并通过在90-100℃下真空蒸馏(150-200mm Hg)除去挥发物。将浅黄色油状物收集在冷凝器中。然后将留在烧瓶中的残留物在冰浴中冷却，并与30％氨(65mL)混合。将反应置于冰浴中1h，然后用2N HCl酸化至pH＜5。在真空中浓缩混合物，并用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化粗产物。分离得到产物2，为无色油状物。

将4，6-二羟基烟酸乙酯2(5g，0.3mol)与POCl3(500mL)在2L烧瓶中混合，并加热至110℃反应3h。冷却至室温后，在真空中除去大部分POCl3。将深色的粗产物倒入少量的冰水混合物中，用饱和的碳酸钠水溶液中和。将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有 机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。用快速色谱法(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)纯化，得到产物4，6-二氯烟酸乙酯3，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.47(s，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).

应用^[3-4]

应用一、

CN201811134848.8公开一种防断丝织带涂料的制备方法，包括以下操作步骤：（1）将聚合型乳化剂、碳酸氢钠、消泡剂、引发剂加入至去离子水中，混合搅拌均匀后，然后缓慢的向其中加入聚合单体，在氮气保护下，聚合反应后，制得种子乳液；（2）将种子乳液、4,6-二氯烟酸乙酯、氯甲酸二甘醇酯、异丙醇频哪醇硼酸酯、纳米ATO、去离子水混合搅拌均匀，陈化处理后，制得防断丝织带涂料。本发明制得的织带涂料，能有效的提升织带表面的耐磨、耐氧化性能，同时还能提升织带的手感，提升其表面的细腻度，尤其是本发明制得的织带涂料，能有效的防止织带出现断丝的情况，极大地提升了织带的品质。

应用二、

CN201811609032.6提供一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法，涉及药物化学领域，合成路线为4,6-二氯烟酸乙酯和4-甲氧基苄胺反应得到6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯，6-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯和三氟乙酸反应得到4-氨基-6-氯烟酸乙酯，4-氨基-6-氯烟酸乙酯和亚硝酸叔丁酯和苄基三乙基溴化铵反应得到4-溴-6-氯烟酸乙酯，4-溴-6-氯烟酸乙酯在一定条件下，和二异丁基氢化铝反应得到4-溴-6-氯烟醇，4-溴-6-氯烟醇进一步在二氧化锰催化作用下反应，得到目标产物4-溴-6-氯烟醛；本发明公开的合成方法，反应条件温和，降低生产成本，适合大规模的工业化生产。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2016198908, 15 Dec 2016

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200980113958.9 作为C-KIT和PDGFR激酶抑制剂的杂环化合物和组合物

[3] CN201811134848.8一种防断丝织带涂料的制备方法

[4] CN201811609032.6一种4-溴-6-氯烟醛的合成方法