异腈基乙酸甲酯的制备方法

背景及概述^[1-2]

异腈基乙酸甲酯是一种透明黄色至棕色液体，密度：1.09 g/mL at 25 °C(lit.)，沸点：75-76 °C10 mm Hg(lit.)。异腈基乙酸甲酯可由甘氨酸甲酯盐酸盐为原料先制备2‑甲酰氨基乙酸甲酯，然后与三氯氧磷反应得到异腈基乙酸甲酯。

制备^[1-2]

报道一、

α-异氰基乙酸甲酯的合成步骤为：将N-甲酰甘氨酸甲酯2.75g(23.5mmol) 溶解在100mL重蒸的无水二氯甲浣(DCM)中，接着加入三乙胺8.1mL(58.7mmol)，将反应混合物置于冰浴中搅拌冷却15min。待冷却完全后，慢慢滴加三氯氧磷 2.2mL(23.5mmol)于反立体系中，而后继续在冰浴中搅拌反应1h。随后将溶液升至室温，并缓慢加入饱和Na2CO3溶液直至pH显示为碱性，继续搅拌至水相和有机相充分分层，分液漏斗分出有机层，水层用DCM萃取(30mLx3)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水MgSO4干燥，过滤洗涤，合并滤液并旋干，得粗品α-异氰基乙酸甲酯，该粗品用RP-HPLC分离纯化，真空干燥后得具极强刺激性气味的暗棕色液体1.51g，收率65.0％。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.21(s,2H),3.72(s,3H)；13C-NMR(75MHz,CDCl3) δ:164.5,160.5,53.1,43.2；MS-ESI m/z:98.2[M-H]-.

报道二、

步骤1、2‑甲酰氨基乙酸甲酯的制备

向含有甘氨酸甲酯盐酸盐(20.0g,159mmol,1当量)的甲酸乙酯(110g, 148mmol,9.3当量)溶液中加入PTSA(20mg)并使溶液达到沸腾。逐滴加入 沸腾的TEA(17.69g,175mmol,1.1当量)并将反应混合物回流过夜。然后将 反应混合物冷却至室温。将白色TFA盐滤过并将滤液浓缩得到浅棕色液体。 将粗产物经硅胶(230‑400)柱色谱法纯化(使用50%EtOAc/己烷至EtOAc作为 洗脱剂)。收率：20g(85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.7(s,3H),4.04(d, 2H,J=5.6Hz),6.88(s,1H),8.20(s,1H)。

步骤2、异氰基乙酸甲酯

在0°C向2‑甲酰氨基乙酸甲酯(10.0g,85mmol,1当量)和TEA(21.58g, 213mmol,2.5当量)在二氯甲烷中的溶液中逐滴加入POCl3(13.06g,85mmol, 1当量)。溶液立即变为红色。完全加入POCl3后，将反应混合物在室温搅拌 额外的1小时。向反应混合物中缓慢加入Na2CO3溶液。将反应混合物搅拌 30分钟。将有机相由水相分离，用饱和NaCl溶液洗涤并经K2CO3干燥。将所得的溶液滤过并将滤液减压蒸发得到深棕色油状物。化合物无需进一步纯化即可使用。收率：7.0g(70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.80(s,3H), 4.23(s,2H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910504568.X 一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺

[2] [中国发明] CN201080066726.5 治疗丙型肝炎的化合物