5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯的制备方法报道

背景及概述^[1]

5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯又叫4-{5-双-（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸甲酯，是合成盐酸苯达莫司汀的中间体。盐酸苯达莫司汀（BendamustineHydrochloride）最早于19世纪60年代初期由Ozegowski以及其同事在德国耶拿的微生物实验协会研制成功的，最初的目的是使一种烷基化氮芥连接1个嘌呤以及氨基酸。随即被广泛应用于多发性骨髓瘤、CLL以及乳腺癌等实体瘤的临床研究，疗效非常可观，明显降低再次发作率与灭亡率，并且不良反应小，安全性好。

制备^[1-2]

报道一、

向500ml三口圆底烧瓶中依次加入5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸甲酯5g（0.0202mol），冰醋酸60ml和水60ml，降温至0℃，加入环氧乙烷2.6ml（0.0521mol），去冰浴，自然升温至室温保温反应10小时。反应完成后加入50ml二氯甲烷，再缓慢加入碳酸钠20g，搅拌1小时，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥8h。过滤，减压浓缩至不出馏分，加入50ml二氯甲烷搅拌，过滤，固体于50℃鼓风干燥8小时，得到类白色固体5.8g，摩尔收率：85.5%，HPLC：94.6%。

报道二、

步骤1:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成

5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中，加入0.5g钯碳(含水量48％)，然后降温到-10℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的乙腈中配置而成)。滴加完毕后，升温回流反应3hr，过滤收集滤液。将滤液倒入到50mL冰的纯水中，搅拌，待物质析出完全之后过滤得到析出物2.9g(化合物4)，收率68.4％。

步骤2：5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)的合成

10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐搅拌加热至回流，反应3hr。降温至室温，加入50mL的KHCO3饱和溶液萃取获得水相。水相用50mL甲苯洗涤后，用3mol/LHCl溶液调水相的pH至3-4之后有析出物。待析出完全之后过滤，收集析出物干燥，得到15g产物(化合物5)，收率89.1％。

步骤3：[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成

15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)分散在90mL无水乙醇中，加热至回流，滴加硫酸的乙醇溶液(4mL浓硫酸加入到10mL的无水乙醇中配置而成)。滴加完毕，回流反应3hr。降温至室温后，冰水浴降温过夜。次日过滤收集析出物，干燥得到13.1g产物(化合物6)。收率94.6％。

步骤4：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成

10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中，加入1.0g钯碳(含水量48％)，室温0.5MPa下催化氢化3hr，过滤收集滤液，滤液蒸干得到6.1g化合物7。收率90.9％。

步骤5：5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物8)

室温下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)溶于15mL冰醋酸与20mL纯水的混合液中，滴加预冷冻的10mL环氧乙烷。滴加完毕后室温反应过夜。次日，反应溶液经饱和KHCO3溶液中和并调pH至8-9。调节pH值之后的反应液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相。水相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到7g产物(化合物8)。收率87.2％。

参考文献

[1][中国发明]CN201310639436.0一种盐酸苯达莫司汀的制备方法

[2][中国发明]CN201410606755.6一种选择性还原硝基的方法