3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备方法

发布日期:2021/5/27 9:11:30

背景及概述^[1]

3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮是一种医药中间体，可由2-羟基吡啶为原料先溴代得到3,5-二溴-2-羟基嘧啶，然后甲基化得到3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，甲基化试剂可选自碘甲烷或对甲苯磺酸甲酯。

制备^[1-2]

报道一、

在搅拌下将化合物2-羟基吡啶(425.0kg，1当量)和CH3CN(4713kg)加入至反应器中，并且将温度调节至5至20℃。在搅拌下历经30小时将N-溴代琥珀酰亚胺(1631.0kg，2.05当量)加入至反应器中，同时保持温度低于20℃。将温度调节至5至15℃，并且在该温度搅拌4小时。对反应产物混合物取样，并且经HPLC检测不到化合物2-羟基吡啶。将混合物历经3小时冷却至-5至5℃，并且在该温度搅拌6小时。将Na2S2O3·5H2O(77kg在425kg水中的溶液)在90分钟内加入该混合物中，同时保持温度在-5至5℃。将混合物过滤，并且通过过滤分离化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮为湿的滤饼。将湿的滤饼用CH3CN(850kg)冲洗。将固体化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮和水(6800kg)加入反应器，并且将混合物在45-55℃搅拌2小时。将混合物过滤以分离化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮。将固体化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮和水(6800kg)加入反应器中，并且将混合物在45-55℃搅拌2小时。将混合物过滤，并且得到912kg化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮，产率为81％。经HPLC检测的纯度为99.2面积％，并且经HPLC检测99.9％重量含量测定。

将化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮(752kg，99.9％含量测定，经HPLC检测，1当量)和二甲基甲酰胺装入反应器中。在搅拌中在20-30℃将K2CO3(728kg，1.77当量)和水(5654kg)加入反应器中，并且将混合物冷却至5-10℃。将PTSM(843kg，1.52当量)逐滴加入，同时保持温度在10-15℃。将混合物在15-25℃搅拌20小时。将反应产物混合物取样，并且经HPLC检测出1％的化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮。将反应混合物冷却至0-5℃，并且在该温度搅拌3小时。将混合物过滤，并且分离化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为湿的滤饼，然后将其用水(2923L)洗涤。将无水乙醇(4496L)加入反应器中，并且与化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的湿的滤饼搅拌混合。将混合物在20-25℃搅拌3小时，然后冷却至0-5℃，并且搅拌3小时。将混合物过滤，以分离化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，将其在低于40℃的温度减压干燥20小时，得到679.3kg产量的化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。化合物3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮向化合物3,5-二溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的转化为99％，纯度为93面积％，包含2.8％副产物。

报道二、

加入3,5-二溴-1H-吡啶-2-酮(5g，19.8mmol)在DMF(170ml)中的溶液，加入K2CO3 (6.01g，43.5mmol)，并将该混悬液搅拌15分钟。向该混合物中加入Mel(1.36mL，21.8mmol) 并将反应混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入水(200ml)，然后用EtOAc(3× 200ml)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得固体用Et2O研磨，得到2g标题化合物。减压蒸发滤液，用Et2O研磨后得到第二批产物(2.0g)。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(总量 4.5g，85％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，3.59 (s，3H)。MS(ESI)[M+H]+266.01,267.99,269.99。