1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷的制备

背景及概述^[1-2]

1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷是一种医药中间体，可由二苯甲胺为原料先制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷，然后甲磺酰化得到1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷，最后与氰化钠反应得到1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1、如式XI（A）所示化合物的制备

取二苯甲胺36.6g（0.2mol）和环氧氯丙烷26g（0.2mol）于200mL异丙醇中，室温搅拌反应16小时。将该反应液浓缩，加入100mL乙腈和30mL三乙胺，加热至65℃搅拌反应24小时。浓缩后用400mL2N盐酸溶解，所得溶液用200mL乙酸乙酯洗涤一次后，氢氧化钠水溶液调节pH=10，再用乙酸乙酯500mL提取三次，该乙酸乙酯提取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，当剩余物为粘稠状时，加入250mL石油醚强力搅拌。过滤收集洗出的固体，干燥，得式XI（A）的固体化合物26g，收率55%。MS(ESI)m/z:240(M++1)。

步骤2、如式XIV所示化合物的制备

4.2g（17.5mmol）步骤1制得的如式XI（A）所示化合物，溶解于30mL二氯甲烷中，加入14mL（105mmol）三乙胺，冷却至0℃；2.7mL（35.1mmol）甲磺酰氯溶解于20mL二氯甲烷中，缓缓滴加入该反应液。滴加完毕后室温反应2.5小时，减压蒸除二氯甲烷，剩余物用100mL乙酸乙酯溶解，10%氢氧化钠溶液50mL洗涤该乙酸乙酯溶液，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化（展开剂：乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2的混合溶液），干燥，得如式XIV所示化合物4.0g，收率71.4%。MS(ESI)m/z:286(M++1)。

步骤3、如式IV所示化合物的制备

3.0g（9.5mmol）步骤2制得的如式XIV所示化合物，1.4g（28.6mmol）氰化钠，加入到含DMF20mL和水3mL的混合液液中，加热到65℃，搅拌反应10小时。将反应液倒入120mL冷水中，乙酸乙酯每次50mL，提取三次，合并乙酸乙酯层先后用50mL水，50mL饱和食盐水洗涤一次后，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离纯化（展开剂：乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2的混合溶液），干燥，得如式IV(A)所示化合物，即1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷1.4g，收率60%。MS(ESI)m/z:249(M++1)。

报道二、

步骤1、1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷的制备

在氮气氛下，将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)悬浮液冷却至-20℃，向其中滴入甲磺酰氯(6.33ml)。在氮气氛下，将反应液在-20℃下搅拌1小时，然后在水浴上搅拌2.5天。在反应液中加入水、乙酸乙酯，进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。在残渣中加入乙醇(10ml)、己烷(50ml)，使析出的结晶悬浮。滤取结晶，用己烷洗涤。将其在室温下通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.943g、44.8％)。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝2:1～1:1～庚烷：乙酸乙酯:甲醇＝50:50:1～40:60:1～乙酸乙 酯:甲醇＝100:1)精制残渣。浓缩目标物成分，得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.58g、11.9％)。1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.99(3H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.40(1H，s)，5.11(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39(4H，d，J＝7.2Hz).

步骤2、1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷的制备

在1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷(7.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入水(7.2ml)，氰化钠(3.48g)，在65℃下搅拌9小时。在反应液中加入水、碳酸钠、乙酸乙酯，将其分配。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，在所得的结晶中加入乙醚(10ml)，使其悬浮。滤取结晶，用乙醚洗涤。将其通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.43g、92.3％)。1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.20-3.31(3H，m)，3.47(2H，m)，4.36(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.39(4H，m).

参考文献

[1][中国发明]CN201310726353.5一种喹啉衍生物、其制备方法和应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200780019520.5 苯氧基吡啶衍生物的制备方法