盐酸赛庚啶的几种合成方法报道

背景及概述^[1]

盐酸赛庚啶是一种强抗组胺药，具有疗效好，奏效快，副作用少的特点。抗组胺作用较扑尔敏、异丙嗪为强，并有显著的抗5-羟色胺和抗胆碱作用，中枢神经系统镇静作用和轻度阿托品样作用，也可用于治疗下丘脑-垂体皮质醇增多症，肢端肥大症，糖尿病。此外，本品还具有增进食欲作用。临床主要用于荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、其他过敏性瘙痒性皮肤病。

制备^[1-2]

报道一、

一种盐酸赛庚啶的合成方法，包括：

中间体制备步骤：无水、氮气保护条件下，将二苯并环庚三烯-5-酮10kg和N-甲基哌啶-4-酮4kg溶解于50L四氢呋喃中，加入四氯化钛6kg和锌粉2.9kg，加热至100℃反应，薄层层析检测反应情况，反应完全后停止反应，得到中间体；

第二中间体制备步骤：将中间体过滤，减压浓缩，回收大部分溶剂，浓缩物加入甲苯30L搅拌溶解，冷冻至0-10℃，加入纯化水，搅拌，静置，分取甲苯层，再用甲苯20L萃取3次，合并甲苯层，减压浓缩，回收甲苯，得到第二中间体；

赛庚啶精品制备步骤：将第二中间体加入20L乙醇与水的混合溶剂中溶解，乙醇与水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为1：1；室温静置析晶，离心，60℃真空干燥，得到赛庚啶精品；

盐酸赛庚啶粗品制备步骤：在赛庚啶精品中加入甲苯30L，搅拌溶解，缓慢加入浓盐酸2.5kg，静置析出大量晶体，抽滤，100℃真空干燥，得盐酸赛庚啶粗品；

盐酸赛庚啶成品制备步骤：在盐酸赛庚啶粗品加入纯化水90L，加热搅拌溶解，加入活性炭0.25kg，搅拌30分钟，经钛棒过滤器过滤，滤渣用少量热水洗涤，静置析晶，抽滤，60℃真空干燥，得到盐酸赛庚啶成品7.8kg。

报道二、

一种盐酸赛庚啶的制备方法，包括如下步骤：

1)在500mL反应瓶中加入0.89g新打磨的镁条，充入氮气保护，加入50mL四氢呋喃，加热至60～65℃，然后滴加入3.80g 1-甲基-4-氯哌啶溶于10mL四氢呋喃的溶液，滴加时保持反应微沸，滴加完毕后回流反应1h，得1-甲基-4-氯哌啶镁溶液；

2)将1-甲基-4-氯哌啶镁溶液冷却至0℃后慢慢加入5.38g二苯并[a,e]环庚三烯-5-酮，于室温反应1h，得1-甲基4-(5-羟基-5-二苯并[a,e]环庚三烯基)哌啶溶液；

3)将1-甲基4-(5-羟基-5-二苯并[a,e]环庚三烯基)哌啶的溶液在40～50℃条件下减压蒸馏出四氢呋喃，后搅拌冷却至0℃，缓缓加入250mL蒸馏水，加入蒸馏水的速度应控制混合液的温度不要超过1～2℃/min为宜，并用稀盐酸调节至中性，放置过夜析出沉淀，滤出沉淀物离心后晾干，得到1-甲基4-(5-羟基-5-二苯并[a,e]环庚三烯基)哌啶粗品7.1g；

4)在500mL圆底瓶中投入6.1g的1-甲基4-(5-羟基-5-二苯并[a,e]环庚三烯基)哌啶粗品，加入40mL质量百分数为95％的乙醇水溶液加热溶解，再加入10mL质量百分数为35％的浓盐酸，继续加热至90℃搅拌反应1h，稍冷，加入0.12g活性炭，保温搅拌20min，趁热过滤，滤渣用少量热水洗涤，合并滤液于室温下静置析晶，过滤，80～100℃干燥，得6.4g盐酸赛庚啶白色结晶粉末，纯度为92.2％，收率70.6％，进一步地，将所得的盐酸赛庚啶溶解于质量分数为20％的乙醇水溶液中进行重结晶，得精制盐酸赛庚啶，纯度为99.9％，收率为63％。

经质谱检测分子量为287.17，与目标物盐酸赛庚啶分子量一致。

参考文献

[1] [中国发明] CN202011453459.9 一种盐酸赛庚啶的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201910692485.8 一种盐酸赛庚啶的制备方法