1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的制备方法

背景及概述^[1]

1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺是一种有机中间体，可由溴乙酸为原料通过四步反应制备得到。1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺可用于制备化合物(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(1-(5-甲基嘧啶- 2-基)乙基)丙烯酰胺，该化合物是一种核转运调节剂。

制备^[1]

中间体-2的合成

在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的250-mL3颈圆底烧瓶中， 将DMF（40mL，14.67eq.）冷却至-10℃并添加POCl3（10.58mL，3.21eq.）。将该反应混合物在0 ℃搅拌3h。在0℃下，向这一反应混合物中添加溴乙酸（5g，1eq.）。将所得反应混合物在85- 90℃下搅拌6h。在6h搅拌完成之后，通过高真空蒸馏去除DMF。观察到暗红色残余物，将残余 物冷却至室温，并向该残余物中添加四氟硼酸钠，并观察到放热。使用冰浴将反应 物质冷 却。观察到该固体残余物（6.5g），将其过滤并直接用于下一步骤。

中间体-3的合成

在一个配置有与水冷凝器、氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的100-mL3颈圆 底烧瓶中，将文那米定盐(vinamidium salt)（5.65g，0.5eq.）以及乙脒HCl（3g，1eq）溶解在 乙醇（30mL）中，并添加乙醇钠，将得到的反应混合物回流搅拌2-3h，反应的进展通过硅胶 TLC分析来跟踪，用70%乙酸乙酯-己烷作为流动相，其显示在3h之后起始材料耗尽。在减压 下去除溶剂，以给出粗物质，将其溶解于水中，并通过乙酸乙酯将化合物进行萃取。将合并 的有机层用硫酸钠进行干燥，并且在减压下进行蒸馏以获得粗材料。将该粗材料经受柱纯 化，使用硅60/120作为固定相并且己烷:乙酸乙酯作为流动相。将该柱装填己烷，并且以梯 度方式以乙酸乙酯开始洗脱,从20%开始至24%乙酸乙酯（在己烷中），分部收集。化合物随 22%乙酸乙酯（在己烷中）开始洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物 700mg。

中间体-4的合成

在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的50mL3颈圆底烧 瓶中， 在-30℃下，向中间体-3（1.0g，1.0eq.）中添加甲基溴化镁（2.47mL，1.0eq.）。将所得反应混 合物在-30℃搅拌。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用70%EtOAc-己烷作为流动相，其 显示在30min搅拌之后观察到很少的起始材料，在0℃温度下将反应再次搅拌1h。将反应用 冷水进行淬灭，通过乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠进行干燥并且在减压下进行蒸馏以得到 粗材料。将该粗材料经受柱纯化，使用硅（60/120目度(mesh size)）作为固定相并且使用乙 酸乙酯:己烷作为流动相。在25%乙酸乙酯:己烷处所需化合物洗脱。将包含此种TLC轮廓的 部分收集在一起以获得化合物1.5g，产率（82.41%）；LCMS(%)：滞留时间：4.532min(84.82%) (M+H)+139。

中间体-5的合成

在一个配置有与氮入口以及橡胶隔片适配的温度计座的25mL3颈圆底烧瓶中，，将 中间体-4（0.25g，1.0eq.）溶解于甲苯（5mL）中。在0℃温度下，向这一反应混合物中添加二 苯基磷酰叠氮化物（0.87mL，2.4eq.）以及DBU（0.65mL，2.4eq.）。将所得反应混合物在0℃下 搅拌30min，在室温下搅拌3-4h。反应的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用70%EtOAc-己烷作 为流动相，其显示在4h之后起始材料耗尽。将反应在冰冷的水中进行淬灭并且通过乙酸乙 酯（50x3mL）进行萃取。将合并的有机层用硫酸钠进行干燥，并且在减压下进行浓缩以给出 粗化合物。将粗化合物经受柱层析，使用乙酸乙酯和己烷作为流动相。在30%乙酸乙酯（在己 烷中）中化合物被洗脱。将包含此种TLC轮廓的部分收集在一起以获得化合物0.14g，产率 （29.7%）； LCMS(%)：滞留时间：2.454min(14.35%)，(M+H)+164。

中间体-6的合成

在一个配备有橡胶隔片的25mL单颈圆底烧瓶中，将中间体-5（0140g）、钯碳 （0.07g）悬浮在甲醇（2mL）中并向其中鼓入H2。将所得反应混合物在室温下进行搅拌。反应 的进展通过硅胶TLC分析来跟踪，用5%甲醇-二氯甲烷和氨气氛作为流动相，其显示在15h之 后起始材料耗尽。将反应通过硅藻土床(Celite Bed)过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗 制物（0.19g）。将该粗材料经受柱纯化，使用硅作为固定相并将MeOH:二氯甲烷连同1%TEA的 作为流动相。在2%MeOH:二氯甲烷连同1%TEA作为流动相中所需化合物洗脱。将包含此种TLC 轮廓的部分收集在一起以获得化合物1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺0.09g，产率（76.9%）。1H NMR(400MHz,DMSO):δ=8.73 (s,2H),5.72(宽峰,2HD2O可交换的),4.187-4.23(四重峰,2H),2.6(s,3H),1.38-1.4(d, 3H);LCMS(%)：LC-MS滞留时间：5.457min(1.2%)(M+H)+138。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201280047930.1 核转运调节剂及其应用