2-哌嗪甲醇二盐酸盐的应用举例

背景及概述^[1]

2-哌嗪甲醇二盐酸盐是一种医药中间体，可用于制备PARP抑制剂。核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。这一不断发展的酶家族由PARP(例如：PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP)组成。PARP在DNA链断裂的修复中发挥作用，因此其抑制作用是癌症治疗的既定方法。当与DNA损伤治疗组合时，例如采用电离辐射或用DNA损伤剂如甲基化试剂、拓扑异构酶I抑制剂和其他化学治疗剂如顺铂和博来霉素治疗后，PARP抑制可为特别有效的。

应用^[1]

2-哌嗪甲醇二盐酸盐可用于制备具有下述结构的6-[3-(羟甲基)-4-[3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈，该化合物是一种PARP抑制剂。

方法如下：

在室温下向2-哌嗪甲醇二盐酸盐(100mg，0.53mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液中加入6-氯吡啶-3-甲腈(88mg，0.63mmol)、K2CO3(146mg，1.062mmol)和Cu(MeCN)4PF6(3.9mg，0.01mmol)。将反应混合物在140℃下加热12h(TLC指示起始物料完全消耗)，用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过柱色谱(100-200硅胶，5g，5％MeOH-DCM)纯化以提供白色固体状的6-[3-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈盐酸盐(50mg，32％)。LCMS:m/z:219[M+H]+。

在室温下向6-[3-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈盐酸盐(120mg，0.55mmol)和3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酸(120mg，0.55mmol)在干燥DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入EDC·HCl(157mg，0.825mmol)、HOBt(113mg，0.825mmol)和DIPEA(0.2mL，1.1mmol)并搅拌16h(TLC指示起始物料完全消耗)。将反应混合物用冷水(20mL)淬灭并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以得到白色固体状的6-[3-(羟甲基)-4-[3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(26mg，11％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780082024.8 聚-ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂