7-溴-5-甲氧基-1H-吲唑的制备方法

背景及概述^[1]

7-溴-5-甲氧基-1H-吲唑是一种有机中间体，可由4-甲氧基-2-甲基苯胺为原料先制备2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺氢溴酸盐，然后关环制备得到7-溴-5-甲氧基-1H-吲唑。

制备^[1]

步骤1、2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺氢溴酸盐的制备

在约0℃下，将4-甲氧基-2-甲基苯胺（9.30ml，72.9mmol）在氯仿（250ml）中的溶液滴加到溴（3.76ml，72.9mmol）在氯仿（60ml）中的溶液中。 3小时 将反应混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，浓缩，再次用乙醚稀释，浓缩，并在高真空下干燥，得到18.5g的2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺氢溴酸盐（85％）。LC/MS (HPLC method 3): tR = 1.395 min, 216.03(MH)+.

步骤2、7-溴-5-甲氧基-1H-吲唑的制备

在0℃下，向2-溴-4-甲氧基-6-甲基苯胺氢溴酸盐（18.5 g，62.3 mmol）在盐酸（8 M，56 mL，448 mmol）中的悬浮液中滴加亚硝酸钠（4.51 g，65.4 mmol）在水（约14 mL）中的溶液。10分钟后，通过添加固体乙酸钠中和所得溶液（pH 4-5）。将得到的溶液在0℃下添加到2-甲基-2-丙硫醇（7.02mL，62.3mmol）的乙醇（140mL）溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将所得混合物倒入冰中，并将所得混合物萃取至乙醚（2x）中。用水，然后用盐水洗涤该醚，用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物溶解在二甲基亚砜（35mL）中，并通过套管转移至冷水浴（约10℃）中的叔丁醇钾（55.9g，498mmol）的二甲基亚砜（350mL）溶液中。除去浴，继续搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰/浓盐酸中。将得到的混合物用二氯甲烷（2x）萃取，先后用水（3x）和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。制备型HPLC得到棕褐色固体的10.1g（86％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H); Mass spec.: 226.95 (MH)+.

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2009009411, 15 Jan 2009