隐丹参酮的主要作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

丹参是我国的传统中药，是唇形科植物丹参的干燥根及根茎。丹参性苦，微寒，具活血祛瘀止痛，清心祛烦的功效，主治经闭痛经、癥瘕积聚、疮疡肿痛、胸腹刺痛、心烦不眠、心绞痛等疾病。丹参是中国传统大宗中药，在四川、山东、河南、安徽均有广泛的种植，在临床上也有着较为悠久的入药历史。丹参化学成分主要包括脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要为丹参酮型的二萜类化合物，水溶性成分主要为聚酚酸类化合物。

隐丹参酮(cryptotanshinone，CTS)是丹参的主要脂溶性提取物，呈橙色针状结晶，它属于二萜醌类化合物，这类成分在骨架上大多具有三元或四元环的邻醌或对醌结构，使其大多具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。近年来，对该化合物在药理活性机制方面的研究已取得很大进展。

【应用】^[2]

1. 治疗神经系统疾病

1）对阿尔茨海默病的治疗作用：阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的中枢神经系统退行性疾病，严重影响老年人的身体健康。AD的发病原因及其机制尚不明确，目前认为该病是由遗传、代谢和环境等综合因素相互作用所致。

A：淀粉样蛋白(A13)在细胞外沉积形成老年斑，是AD的主要神经病理学特征之一，大量证据显示它发挥了多种神经毒性作用。隐丹参酮作为脂溶性小分子化合物，易通过血脑屏障干预的生成与代谢，可减轻或抑制其造成的损害，是治疗神经系统疾病理想的天然药物。

B：研究表明，AD患者脑内乙酰胆碱酯酶(AChE)的比正常人高，因此通过抑制其活性，恢复乙酰胆碱水平可干预性治疗AD患者。在研究隐丹参酮和二氢丹参酮I(DT I)对人脑内AChE和丁酰胆碱酯酶(BChE)的影响中发现，它们均是这两种胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，并可抑制前者的活性。

C：谷氨酸Glu)是中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸，其过度释放可产生严重的神经兴奋毒性，引起神经元损伤或死亡。现已发现许多神经系统疾病，如

AD、缺氧/缺血性脑损伤等的产生和发展均与之有密切关系。在动物实验研究中发现，隐丹参酮对Glu诱导的皮层神经元凋亡有显著的保护作用，其机制可能与抑制或清除其诱导的细胞内活性氧生成，调节凋亡相关基因Bcl-2蛋白家族表达有关。

2）对缺血损伤的治疗作用

隐丹参酮作为丹参的主要活性成分，对缺血性损伤也有显著的保护作用。将含隐丹参酮的丹参酮作用于短暂性脑缺血损伤大鼠，发现它们能明显抑制缺血性损伤引起的胶质细胞增生。

2. 抗肿瘤作用

1）对肝胆癌的治疗作用

利用以逆向药效为基础的筛查技术来预测隐丹参酮的抗癌标靶。结果发现在细胞实验中，隐丹参酮能抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，可能与其降低MAP2K1蛋白的mRNA表达密切相关。谢斐在人肝癌HepG-2细胞实验中发现，隐丹参酮可通过抑制Bcl-2表达，促进Bax表达，调控Bel-2/Bax比值，最终激活下游效应因子easpase-3，从而诱导HepG-2凋亡。

2）对前列腺癌的治疗作用

前列腺癌(PCa)是临床常见癌症，而雄激素受体(AR)是治疗PCa的主要目标，减少雄激素物质或防止AR生成被广泛用于抑制AR介导的PCa细胞生长。在小鼠的体内和体外实验中发现，丹参酮(包含隐丹参酮、丹参酮I、丹参酮IIA)可抑制130PCa细胞，其机制可能是通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡，从而抑制其生长。另外隐丹参酮通过抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)，调节组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)的去甲基化功能，下调AR信号并抑制其转录活性，从而对PCa产生抑制作用。它不仅影响AR功能，也能显著抑制AR转录活性和AR靶基因在mRNA和蛋白质水平表达，同时还阻断AR和赖氨酸一特异性脱甲基酶一1LSD1)之间的相互作用，抑制AR的靶基因启动子，增加了组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)的单甲基和二甲基化。

3）对宫颈癌的治疗作用

隐丹参酮对该细胞有较强的细胞毒性，其作用机制可能是它使Hela细胞生长停滞在G0/G1期并诱导其凋亡，降低S期细胞比例，抑制HPVE6表达，恢复p53功能，从而起到杀伤肿瘤作用。另外，他们还进行Hela细胞放射增敏研究，发现隐丹参酮能使Hela细胞生长停滞在G2/M期，通过下调Bcl-2和Bel--xl蛋白表达而诱导其发生凋亡，这有可能为宫颈癌患者提供一种有效的治疗方案。

3. 抗炎、抗氧化、抗菌作用

1）抗炎、抗氧化

在脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞RAW 264.7中，隐丹参酮可抑制炎症介质产生，显著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它还能通过降低CD14和TLR4表达，抑制LPS诱导的TAK1磷酸化，从而对炎症反应产生保护作用。在研究隐丹参酮对淋巴细胞增殖反应的影响中发现，在体外用药时，它对正常大鼠免疫功能具有浓度和机能依赖性的双向调节作用，对胶原性关节炎大鼠的异常免疫功能具有一定改善作用。IJi等 报道，丹参酮4种成分抗氧化活性从弱到强依次为丹参酮I，二氢丹参酮，丹参酮ⅡA和CT。

2）保护肝、肺损伤

将隐丹参酮用于D-半乳糖/脂多糖诱导的暴发性肝衰竭。结果发现，它能通过抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，减少细胞凋亡和细胞色素C从线粒体中释放，从而降低肝衰竭死亡率和TNF水平，而且还能显著抑制细胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推测隐丹参酮保肝作用可能与其抗细胞凋亡活性、MAPKs和NF-KB的下调、TAK1磷酸化的部分抑制有关。

3）抗菌

隐丹参酮对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和B-内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌均具有明显抑制作用。它可破坏细菌细胞壁和细胞膜结构，引起细胞膜通透性增加，导致细胞内容物外泄。而且，它对细菌蛋白质合成也有一定影响，能使菌体内蛋白质减少并阻碍其表达，最终导致蛋白质正常生理功能丧失。

4. 其他药理作用

利用基因芯片来研究隐丹参酮对胰岛素抵抗卵巢颗粒细胞基因表达的影响，发现它能通过调节多个基因和信号途径来改善该细胞的状态。在研究隐丹参酮作用于地塞米松诱导的卵巢胰岛素抵抗大鼠时发现，在体内，它能显著降低排卵率；在体外，它能减少睾酮和雌激素产生。由此推测，隐丹参酮可减弱地塞米松对AKT2抑制作用，从而抑制CYP11及CYP17表达水平。

【制备】^[3]

一种从丹参中分离富集隐丹参酮的方法，它能分离出易降解的物质成分、分离效率高，且热敏性受到保护，芳香性成分得以保持，操作简单，生产周期短，不污染环境。本发明的技术解决方案是这样来完成的

A、先进行超临界二氧化碳提取：丹参粗粉置于超临界萃取釜中，保持萃取压力30MPa至45MPa，萃取温度 35℃至75℃，夹带剂与物料的比例为0.5∶1～2∶1，萃取时间为4小时，采用连续降压解析工艺保持解析压力为5MPa至25MPa，解析温度40℃至60℃，得隐丹参酮萃取液，再通过副解析器回收二氧化碳。

B、超临界萃取液：通过避光管道直接过常规过滤器，滤液再恒温加热器加热30℃至50℃；

C、再进行膜浓缩结晶：在避光条件下将滤液由循环液泵送入两端封口膜组件的外侧进行蒸馏浓缩，膜组件的内侧为真空度0.03MPa的空腔，浓缩液经多次循环蒸馏浓缩，直至提取物重量百分浓度达到50％，之后将浓缩液5℃遮光放置。

【主要参考资料】

[1] 姜雪, 史磊. 丹参活性成分及药理作用研究进展[J]. 药学研究, 2017, 36(3): 166-169.

[2] 赵杨, 陆茵, 郑仕中, 等. 隐丹参酮的药理作用研究进展[J]. 中华中医药杂志, 2010 (11): 1839-1841.

[3] 金波；杨承鸿；姜笑寒；庄伟英.一种从丹参中分离富集隐丹参酮的方法. CN200810027605.4 ，申请日2008-04-22