叔丁胺-D9的制备和应用举例

背景及概述^[1]

叔丁胺-D9是一种稳定同位素标记叔丁胺，可用于制备稳定同位素标记β受体激动剂类化合物。稳定同位素稀释质谱法的这种特性与LC/MS的高灵敏度和处理复杂样品的能力结 合起来，使得色谱/同位素稀释质谱技术被公认为是一种测量微量及痕量有机物的基准方 法。而稳定同位素标记β受体激动剂类化合物内标的开发成功，将为更为更准确定量β受体 激动剂类化合物提供标准试剂，完善我国食品安全检测技术体系，满足我国食品安全发展 的需求。

制备^[1]

在一带有温度计、冷凝管的100mL烧瓶中，加入3.607g(0.1mol)甲醇-D4，降温至0 ℃，在搅拌条件下，分批缓慢加入38.071g(0.15mol)碘，及适量红磷，反应结束后，蒸馏得到 的碘甲烷-D3，再利用上述制备的碘甲烷-D3制备成格式试剂，在2℃下缓慢滴加6.412g (0.1mol)丙酮-D6，室温下反应3h，稀盐酸淬灭反应，得到叔丁醇-D6。所得叔丁醇-D6经精馏 提纯后，控制反应温度-10℃，滴加7.722g(0.15mol)氯化亚胺到叔丁醇-D6中及催化剂，滴 加完毕后继续反应2h，反应液经精馏得到叔丁胺-D9产品3.734g，以甲醇-D4计收率为 45.4％，色谱纯度为99.0％以上，质谱检测D同位素丰度为98.8atom％D。

应用^[1]

叔丁胺-D9制备稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的方法如下：

稳定同位素标记特布他林-D3的合成

在一带有温度计、冷凝管的100mL烧瓶中，加入6.302g(0.02mol)的1-(3，5-乙酰氧 基苯基)-2-溴乙酮，甲醇60mL，及适量催化剂十六烷基三甲基溴化铵，搅拌条件下滴加 3.046g(0.04mol)叔丁胺-D3，控制反应温度65℃反应5h。反应结束后，向反应液中加入 1.513g(0.04mol)NaBH4作还原剂，室温条件下继续反应5h。除去溶剂，重结晶，干燥，得到 2.475g稳定同位素标记特布他林-D3，以叔丁胺-D3计收率为54.2％，色谱纯度大于99.0％， 同位素丰度大于98.7atom％D。

稳定同位素标记妥布特罗-D6的合成

在一带有温度计、冷凝管的100mL烧瓶中，加入4.67g(0.02mol)的邻氯溴代苯乙 酮，三氯甲烷40mL，及适量催化剂十六烷基三甲基溴化铵，搅拌条件下滴加3.167g (0.04mol)叔丁胺-D6，控制反应温度60℃反应5h。反应结束后，向反应液中加入2.270g (0.06mol)NaBH4作还原剂，室温条件下继续反应4h。水洗，重结晶，干燥，得到2.470g稳定同 位素标记妥布特罗-D6，以叔丁胺-D6计收率为53.3％，色谱纯度大于99.0％，同位素丰度大 于98.8atom％D。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410663833.6 一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法