3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的制备方法

背景及概述^[1]

3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸是一种医药中间体，可用于制备卡博替尼。卡博替尼由Exelixis公司研发，于2012年11月29日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗。甲状腺髓样癌(MTC)是一种罕见性、难治性、缓慢进展性疾病。卡博替尼是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，它能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

制备^[1]

步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。

将丙二酸二乙酯的有机溶液加入4-氟苯胺的有机溶液中，并加热回流直到反应完成。反应液冷却到室温，将正己烷加入反应液中，过滤，滤渣用水洗，剩余物重结晶得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。

本步骤中，丙二酸二乙酯的有机溶液和4-氟苯胺的有机溶液中有机溶剂为甲苯、二甲苯或上述溶剂的任意组合，优选的溶剂是二甲苯。

第二步：3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸的合成。

将碱的水溶液加入3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸乙酯的有机溶液中，搅拌直到反应结束。将反应液中有机溶剂旋干并萃取，然后用盐酸溶液调节水相的pH值到7，萃取，将有机层合并干燥后旋干，制得3-(4-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201611199311.0 一种卡博替尼的制备方法