盐酸替罗非班的作用

【背景及概述】^[1][2]

近年来，人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展，其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板GP IIb/ IIIa 受体结合是血小板聚集的最终共同通路，血小板活化可诱导GP IIb/ IIIa受体发生构象变化，导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加，结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联，引起血小板聚集。因此，不论血栓形成的原因如何，血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，其中GP IIb/ IIIa 受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用，应用有效的抗血栓形成药物，尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS 和行PTCA 患者的主要手段。盐酸替罗非班为一种可逆性非肽类血小板表面 (GP)IIb/II Ia 受体拮抗剂，由美国Merck 公司研制开发，于1998 年5 月首次在美国上市，目前已在瑞士、德国、英国、荷兰等国上市，在美国上市的剂型为注射液，规格为50 和250μg/mL。盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GPIIb/ IIIa 受体拮抗剂，作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗药物。

【药理作用】^[3]

盐酸替罗非班为高效高选择性的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，有抗血小板聚集作用，竞争性抑制纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合，对 ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用，对血小板无直接的长期作用。有抗血栓形成作用，减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波性心肌梗死者，预防心脏缺血事件，也适用于冠状动脉缺血综合征者进行冠状动脉血管成形术或冠状动脉内斑块切除术时，预防与治疗冠状动脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

【药代动力学^[1]

健康志愿者在常规推荐剂量下，血药浓度峰值与静脉输注期间稳态血药浓度相近。半衰期约为2h，主要经肾脏排泄，尿、粪排泄率分别为给药剂量的65 %和25 %，而且多以原形排泄。在0.01～25μg/mL-剂量范围内，本品的血浆蛋白结合率为65 %，与浓度无关，游离型药物占血浆的35 %，稳态分布容积为22～42L。在健康志愿者中，本品血浆清除率为213～314mL/min，肾清除率占血浆清除率的39 %～69 %，冠状动脉疾病患者服用本品后血浆清除率为152 ～ 267mL/min，肾清除率占血浆清除率的39 %。本品在男性和女性冠状动脉疾病患者中的血浆清除率相近，在65 岁以上老年患者中的血浆清除率与65 岁以下患者相比约下降19 %～26 %。本品在轻至中度肝功能不全患者中的血浆清除率与健康志愿者相比无明显差异，在严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30mL/min，包括需血液透析的患者)中的血浆清除率下降约50 %以上。

【适应症^[4]

本药选择性抑制血小板聚集，可逆转因血栓形成而导致的缺血状态。临床适用于①冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术： 宜与肝素联用，本药起始剂量为10μg/kg，于 3分钟内静注后，以0.15μg/(kg·min) 维持静滴36小时，然后停用肝素。②不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死：与肝素联用，开始30分钟，以0.4μg/(kg·min) 静滴，以后按 0.1μg/(kg·min) 维持静滴。本品维持量滴注应持续36小时。对于严重肾功能不全的患者，剂量应减少50%。老年患者或女性患者不推荐调整剂量。

【规格】^[4]

注射液： 12.5mg；5 mg/瓶

【不良反应】^[4]

最常见发热或出血并发症； 其他可见恶心、头痛、皮疹或荨麻疹等，全身反应可见血小板计数减少。

【药物相互作用】^[5]

对于替罗非班与阿司匹林和肝素的相互作用已进行了研究。盐酸替罗非班与肝素和阿司匹林联用时，比单独使用肝素和阿司匹林出血的发生率增加。当盐酸替罗非班与其它影响止血的药物（如华法令）合用时应谨慎。在临床研究中盐酸替罗非班与b-阻滞剂、钙拮抗剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）及硝酸酯类联用，未见有临床意义的不良相互作用。在PRISM研究（血小板受体抑制剂对缺血综合征的治疗）一个亚组的患者（n=762）中，接受下列药物之一的患者的替罗非班血浆清除率与未接受这些药物的患者的血浆清除率相似。这些药物对替罗非班的血浆清除率没有具有临床意义的相互作用。这些药物是：醋丁洛尔、醋氨酚、阿普唑仑、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛尔、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多库酯钠、依那普利、呋塞米、优降糖、肝素、胰岛素、异山梨酯、左旋甲状腺素、劳拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛尔、吗啡、硝苯地平、硝酸酯类、奥美拉唑、奥沙西泮、氯化钾、普萘洛尔、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖铝和替马西泮。

【药物过量】^[5]

临床试验中，曾由于疏忽导致替罗非班过量，分别发生在推注和负荷滴注时，为推荐剂量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的维持滴注速率的9.8倍。过量用药最常见的表现是出血，主要是轻度的粘膜皮肤出血和心导管部位的轻度出血。过量使用替罗非班时，应根据患者的临床情况适当中断治疗或调整滴注剂量。盐酸替罗非班可通过血液透析清除。

【禁忌】^[4]

对本药过敏者、使用本药曾出现血小板减少的患者、有活动性内出血或30日前有出血体质史、颅内出血史、近1个月内有脑卒中或有出血性脑卒中发作者、颅内肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形、重要器官手术或有严重外伤需手术治疗者、主动脉夹层患者、心包炎、严重高血压。

【注意事项】^[4]

近期 (1年内) 出血的患者、有凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史者、血小板计数小于150×10⁹/L 者、有脑血管病史 (1年内) 的患者、近期硬膜外手术、近 1个月内有大手术或严重躯体创伤史的患者、壁间动脉瘤、出血性视网膜疾病、慢性血液透析患者沈阳供暖慎用。

【制备】^[2]

一种盐酸替罗非班的方法，所述方法包括以下步骤：

a）化合物5与正丁基磺酰卤在碱性条件下，反应生成化合物4

b）化合物4在强酸性条件下脱boc保护，得到化合物3

c）化合物3在碱性条件下由酯水解成酸，得到化合物2

d）由化合物2酸化成盐，得到盐酸替罗非班1

【主要参考资料】

[1] 秦华, 梁先明. 新型血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂盐酸替罗非班[J]. 中国新药杂志, 2002, 11(3): 197-200.

[2] 戴健；张锐豪；刘长海；谈俊德；张军东.制备盐酸替罗非班的方法. CN201210501679.3 ，申请日2012-11-29

[3] 常用新药精汇手册

[4] 临床处方药物手册

[5] 注射用盐酸替罗非班说明书