盐酸伐昔洛韦的制备和临床疗效报道

背景及概述^[1]

盐酸伐昔洛韦是伐昔洛韦的盐酸盐，伐昔洛韦是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯的前体。阿昔洛韦(Acyclovir)为一种合成的嘌呤核苷类似物，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(CAS号59277-89-3)，外观是白色至淡黄色晶体粉末，临床上现已作为疱疹、带状疱疹等的治疗药在全世界广泛使用。

制备^[1]

1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成；

在200ml反应瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺44.8g、N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸7.7g、4-二甲氨基吡啶0.43g和阿昔洛韦5.6g，搅拌，冷却至5℃后加入N,N-二环己基碳二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液23.1g，1h加完。反应2h。然后上升温至10℃反应21h。补加N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸0.78g、4-二甲氨基吡啶0.045g和N,N-二环己基碳二亚胺1.02g，控温10℃，继续反应6h。过滤，洗涤，干燥得CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦10.0g，收率88％。

2)盐酸伐昔洛韦的合成：

开启氮气保护，向200ml反应瓶中依次加入甲醇39.0g，CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦10.0g，向钯碳1.0g中加入纯化水4.0g和甲醇1.0g混匀，然后将其加入到反应瓶中，升温至20℃，加入甲酸1.5,g。继续升温至40℃反应2h。然后加入盐酸的甲醇溶液32.1g，控温40℃搅拌，降温至20℃搅拌10h，过滤，滤液转至500ml反应瓶中，缓慢加入丙酮117.5g，降温至10℃搅拌析晶4h，过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦7.0g，收率89％。

3)盐酸伐昔洛韦的精制：

向200ml反应瓶中依次加入甲醇42.0g和盐酸伐昔洛韦粗品7.0g，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮66.2g，升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h。过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦6.0g，收率86％。

临床疗效报道^[2-3]

应用一、

陕西省地方病防治研究所皮肤科陈文慧等人观察了盐酸伐昔洛韦联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗玫瑰糠疹的临床疗效及对患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-12（IL-12）、白细胞介素-4（IL-4）水平的影响。方法:将118例玫瑰糠疹患者随机分为治疗组和对照组,治疗组患者口服盐酸伐昔洛韦片0.3 g,2次/d,同时照射NB-UVB,隔日1次;对照组单纯照射NB-UVB,隔日1次;2周后观察临床疗效,记录不良反应。治疗前后测定血清中TNF-α、IL-12、IL-4的浓度。结果:治疗2周后,治疗组和对照组症状积分都较治疗前下降,治疗组下降更明显,与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）;治疗2周后,治疗组与对照组有效率分别为82.76%和61.67%,两组有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后两组患者血清中TNF-α、IL-12浓度均较前下降,而IL-4浓度较前升高,但是治疗组与对照组相比,IL-12浓度差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗中均未见严重不良反应。结论:盐酸伐昔洛韦联合NB-UVB治疗玫瑰糠疹疗效确切,安全性好,而且可以使血清中TNF-α的浓度下降,IL-4浓度升高。

应用二、

陕西省西安大兴医院口腔科张梦葩等人探讨了盐酸伐昔洛韦颗粒剂联合口腔炎喷雾剂治疗儿童疱疹性口炎的疗效及安全性。方法：选择150例疱疹性口炎患儿作为研究对象,按密封信封法随机分为对照A组、对照B组与实验组,各50例。对照A组采用盐酸伐昔洛韦颗粒剂治疗,对照B组采用口腔炎喷雾剂治疗,实验组采用盐酸伐昔洛韦颗粒剂联合口腔炎喷雾剂治疗,均治疗1周。比较3组的治疗效果、临床症状缓解时间（疱疹消退时间、体温恢复时间、康复时间）、血清炎症因子[白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-2 （IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平、生活质量[婴儿皮肤病生活质量量表（IDQOL）评分]以及安全性指标（血常规检查结果、不良反应）的变化情况。结果：治疗后,实验组治疗效果显著优于对照A组、对照B组（P <0.05）;实验组疱疹消退时间、体温恢复时间、康复时间显著短于对照A组、对照B组（P <0.05）;治疗后,3组IL-10水平较治疗前显著上升（P <0.05）,IL-2、TNF-α水平较治疗前显著下降（P <0.05）,且实验组较对照A组、对照B组变化更显著（P <0.05）;治疗后,3组IDQOL评分均显著低于治疗前,且实验组评分显著低于对照A组、对照B组（P <0.05）; 3组血常规检查结果无显著差异（P> 0.05）,且均无明显不良反应发生。结论：采用盐酸伐昔洛韦颗粒剂联合口腔炎喷雾剂治疗儿童疱疹性口炎疗效显著,可缩短临床症状缓解时间,改善血清炎症因子水平,提高生活质量,安全性较好。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201811650275.4 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法

[2]陈文慧,干娜,刘乐,李伯埙.盐酸伐昔洛韦联合窄谱中波紫外线治疗玫瑰糠疹疗效观察[J].陕西医学杂志,2020,49(10):1336-1338.

[3]张梦葩,高菲,董潇,曹代娣,金佳佳,王锐.盐酸伐昔洛韦颗粒剂联合口腔炎喷雾剂治疗儿童疱疹性口炎的疗效及安全性分析[J].实用临床医药杂志,2020,24(12):107-110.