戊酸钠的应用举例

背景及概述^[1]

戊酸钠是一种有机中间体，有文献报道其可用于制备丁苯酞和戊柔比星。丁苯酞[(±)-3-正丁基苯酞]是我国具有自主知识产权的国家一类新药。它和芹菜籽油中提取的左旋芹菜甲素[(-)-(S)-3-正丁基苯酞]的结构相同，为其人工合成的消旋体，具有广谱抗惊厥活性。戊柔比星由美国Anthra Pharmaceuticals公司原研，现为Endo Pharmaceuticals 公司所有。2009年9月3日在美国首次上市，主要治疗卡介菌难治性膀胱原位癌。

应用^[1-2]

应用一、

戊酸钠可用于制备丁苯酞的方法如下：

步骤1、丁烯苯酞(DBT-1)的制备及蒸馏

将戊酸酐46.56g、邻苯二甲酸酐40.73g，戊酸钠12.41g，加入到500ml反应瓶中，搅拌混合均匀，加热到170℃左右进行反应1h；随后补加戊酸钠12.41g，随后升温到190℃左右，继续保温反应3h；反应毕，将体系降温至100℃左右，滴加95.0ml去离子水，继续加热至回流，继续回流1h，降温，降至室温；控制体系温度在25℃左右，采用浓氨水调pH至9，二氯甲烷186.0提取三次，采用124.0ml稀氨水(1％)洗涤两次，124.0ml去离子水洗涤两次，适量无水氯化钙干燥；抽滤，除去干燥剂，浓缩回收二氯甲烷，得深红色油状液体，20cm长刺型精馏柱进行减压蒸馏，得到黄色油状液体即为丁烯苯酞。

步骤2、羟戊基苯甲酸钾(DBT-2)的制备

向氢化釜中加入无水乙醇100.0ml、丁烯基苯酞(DBT-1)25.00g，加入雷尼镍(湿)3.75g，进行3次氮气交换排除空气，采用氢气交换3次，控制反应温度25～35℃，压力控制2.5个大气压(2.5kg/cm2)进行加氢反应，至不吸氢为止，约3h；除去催化剂，减压浓缩乙醇，得到淡黄色油状液体，得到中间体。利用高效液相色谱对中间体进行HPLC分析，可知氢化后丁苯酞粗品纯度97.555％，较大杂质由大到小排列为0.524％、0.480％、0.420％、0.202％、0.143％。

向250ml三口瓶中加入四氢呋喃125.0ml，加入2.5ml去离子水，搅拌下，分批加入82％片状氢氧化钾9.0g，滴加上述淡黄色油状液体；加热至回流，氢氧化钾逐渐溶解，随后，大量固体析出，反应约2h；反应毕，降温到20℃左右搅拌析晶1h，抽滤，用25.0ml四氢呋喃洗涤滤饼，将其45℃减压干燥，得到第二中间体即羟基戊基苯甲酸钾(DBT-2)，类白色固体29.35g。

步骤3、丁苯酞(DBT)的制备

向250ml反应瓶中加入盐酸、二氯甲烷，升温到25～35℃之间；将羟基戊基苯甲酸钾(DBT-2)25.00g溶于去离子水中使之溶解，滴加到反应体系中，控制体系温度25～35℃之间；滴加完毕后，保持pH 1～2之间，继续反应30min。分出二氯甲烷层，继续补加二氯甲烷，控制体系温度25～35℃之间，控制pH 1～2之间，继续反应30min。合并有机层，采用稀氨水洗涤，去离子水洗涤，无水氯化钙干燥；减压浓缩回收溶剂，得浅黄色油状液体即为丁苯酞粗品19.06g。其纯度为99.794％，杂质由大到小排列为0.102％、0.051％、0.027％。

应用二、

戊酸钠可用于制备戊柔比星(Valrubicin)的方法如下，包含如下步骤：

步骤1）：化合物2和原甲酸三甲酯保护羰基，并与溴素进行溴代反应制得化合物7；

步骤2）：化合物7在氢溴酸存在下作用下去羰基保护制得化合物5；

步骤3）：化合物5与正戊酸钠反应制得化合物8；

步骤4）：化合物8与三氟醋酸酐反应得到目标化合物1。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710606891.9 一种高纯度丁苯酞的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310724211.5 一种戊柔比星的合成方法