L-环丙基丙氨酸的制备方法

背景及概述^[1]

L-环丙基丙氨酸是一种手性氨基酸衍生物，对非天然氨基酸的持续关注是由于它们广泛用作各种药物活性材料的关键组成部分。L-环丙基丙氨酸可由环丙基甲醛和N-苯甲酰甘氨酸为原料通过六步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1、4-环丙基亚甲基-2-苯基4H-恶唑-5-酮的制备（中间体4）

在惰性大气条件下，在装有冷凝器，机械搅拌器，加料漏斗和热电偶的72L烧瓶中装入乙酸酐（19L;201mol;6当量），乙酸钠（4.14kg;50.5mol;1.5当量）和N-苯甲酰甘氨酸（马尿酸，6.0千克，33.5摩尔）。在25℃下经40分钟通过加料漏斗将环丙基甲醛（7.56L；101mol；3当量）加入混合物中。添加完成后，将反应混合物加热至110℃。1.5小时后，将反应冷却至50℃。通过真空蒸馏除去挥发性物质（24L）。加入甲苯（39L），并将混合物搅拌1h，并用水（3×30L）洗涤。将有机溶液通过蒸馏约浓缩除去20升甲苯（除去甲苯后形成白色沉淀物）。过滤剩余的稠浆液，用甲苯洗涤，干燥，得到2.35kg（33％）的灰白色固体的内酯4。

步骤2、2-苯甲酰基氨基-3-环丙基丙烯酸苄酯的制备（中间体2d）

在环境温度下，向5升带夹套的三颈烧瓶中加入内酯4（343g；1.61mol），甲苯（3.5L）和苯甲醇（172g；1.6mol；1当量）。在25℃下将甲醇钠（8.6g；0.16mol；0.1当量）加入到浆料中。1小时后，有大量固体沉淀出来，NMR分析表明原料已完全消耗。过滤固体，用甲苯洗涤，干燥，得到2d，为白色无定形固体（441g；85％），熔点130–132°C，无需进一步纯化即可使用。

步骤3、2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基丙烯酸苄酯的制备（中间体2c）

在具有机械搅拌器和热电偶热电偶套管的5L三颈夹套烧瓶中装入2d酰胺（260g，0.81mol）和DMAP（19.8g;0.16mol;0.2当量）。加入甲苯（2.0L），并将浆液在20℃下搅拌。将二碳酸二叔丁酯（200g；0.92mol；1.13当量）加入溶液中，导致释放出二氧化碳，并且温度降低至17℃。将反应混合物在环境温度搅拌17小时，此时TLC分析表明2d反应完全。将溶液冷却至10℃，并添加甲醇（250mL）。将混合物进一步冷却至3°C，并在1小时内加入55％的水合肼水溶液（200mL;3.5mol;4.4当量），使温度保持在5°C以下。将溶液冷却至3°C保持3小时并温热至7℃保持1小时，然后用乙酸乙酯（500mL）稀释并用水（2×1L）洗涤。有机层用0.5NHCl（2×1L），饱和NaHCO₃（2×800mL）洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过冷却至环境温度使粗产物从热甲醇中结晶，得到两批2c，为白色固体（227g；87％）。将该物质从热乙酸乙酯（454mL;2mL/g）中重结晶，方法是将其冷却至4°C过夜，以提供136g（52％）2c，mp92–94°C。

步骤4、（S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基丙酸苄基酯的制备（中间体3c）

（R）-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[（S）-2-（二苯基膦基）二茂铁基]乙胺1b（14.7mg;0.024毫摩尔;1.2当量合并基于Rh）和三氟甲磺酸双（1,5-环辛二烯基）铑（9.4mg;0.02mmol），溶于2.0mL氩气脱气的甲醇。将溶液搅拌15分钟。向Fisher-Porter瓶中添加酰胺2c（3.17g；10.0mmol）和10mL乙酸乙酯。将混合物搅拌并用氩气流脱气5分钟。连接压力头，将混合物抽空并用氦气填充十次。将上述制备的1b的铑络合物溶液（1.0mL；0.01mmol；0.001当量）添加至瓶中，并将反应混合物抽真空并用氦气填充10次，并用氢气填充5次。将该瓶加压至45psig的氢气，密封并剧烈搅拌。在反应的时间过程中，使用压力传感器跟踪瓶中的压力变化，然后大约20分钟后停止吸收。将该容器填充并用氦气抽真空五次，然后将内容物移出并浓缩，得到3.20g浅红色油，其显示100％转化为3c，对映体纯度为98.4％ee。转化程度与观察到的压力变化相关。在反应的前40％上的图形分析表明，催化剂周转频率为每小时8300个催化剂周转。将该油状物溶于己烷（6.4mL；2mL/g）中，并冷却至4℃1小时，得到少量的絮状红色沉淀物。将其澄清，并将滤液冷却至4℃过夜，得到白色固体。收集沉淀物，用己烷洗涤，风干，得到3c（2.69g；84％），

步骤5、S-2-氨基-3-环丙基丙酸苄酯的制备（中间体6）

将N-Boc苄基酯3c（2.0g；6.3mmol）溶解在6mL甲苯中，并加入甲磺酸（0.49mL；1.2当量）。立即观察到剧烈的气体放出，持续约15分钟。停止鼓泡后约2小时形成沉淀，根据NMR分析，3c已被完全消耗。加入乙酸乙酯（10mL）和2N氢氧化钠（10mL），并将混合物搅拌5分钟，得到两个均匀的层。分离各层，并用两份乙酸乙酯萃取水层。合并的有机溶液用硫酸镁干燥并浓缩，得到1.36g（99％）的6，为浅棕褐色油。

步骤6、L-环丙基丙氨酸的制备（中间体7）

将苄基酯6（1.00g;4.6mmol）溶解在Parr瓶中的10mL甲醇中，并添加5％的钯碳（50mg;5wt％）。将反应混合物在40psig的氢气中在50℃下摇动3小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物通过硅藻土过滤，用热甲醇洗脱，并浓缩，得到0.58g（98％）的7，为白色固体。将粗产物溶解在6mL的回流水中，用45mL的乙醇稀释，并冷却至4℃过夜，得到491mg（83％）的闪闪发光的白色固体。

参考文献

[1]From Tetrahedron:Asymmetry,14(22),3575-3580;2003