3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的应用举例

发布日期:2021/3/18 10:01:55

背景及概述^[1-2]

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备ENaC抑制剂和用于治疗囊性纤维化的化合物。

应用^[1-2]

应用一、

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制备具有下述苯并二唑鎓的化合物。6-卤代-3,5-二氨基吡嗪或6-取代的-3-氨基吡嗪的替代结构的化合物也具有ENaC阻断活性，并且与已知化合物相比可能具有有益性质，特别是与ADME(吸收、排泄、分布和代谢)相关的性质。ENaC在肾、直肠、角膜、汗腺与呼吸上皮中表达，其中其形成低传导通道(～4pS)，针对Na+的选择性是针对K+的约10倍(Kellenberger 2002)。在通道中的功能缺失和获得的突变会引起人类的疾病，包括I型假性醛固酮减少症(PHA1)(一种盐消耗疾病)(Chang等人，1996)，和Liddles综合征(一种与盐滞留和高血压有关的疾病)(Botero-Velez等人，1994)。特别注意在肺生理学上，在ENaC功能缺失突变的PHA1患者中观察到气道粘膜纤毛清除(MCC)速率高于正常健康群体，通常快3-4倍(Kerem等人，1999)。此外，这些患者的上气道似乎是“湿的”，与正常相比具有额外的水合作用。这些观察进一步支持了ENaC在人类气道中调节水合作用的显著角色，以及通过加强MCC和先天防御可以传递在气道中阻断ENaC的治疗益处。

应用二、

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制备具有下述结构的用于治疗囊性纤维化的化合物。囊性纤维化(CF)是一种遗传病，其影响了全世界大约70,000人。其特征在于引起肺中粘液积聚的缺陷的囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)。CFTR和上皮钠通道(ENaC)负责维持内衬于肺上皮的气道表面液体(ASL)的适当水合。当CFTR功能受损时，ENaC的净作用可以使ASL脱水，从而产生又浓又粘的粘液，该粘液难以去除，并且导致慢性感染和炎症。