磺胺氯哒嗪钠的制备方法

【背景及概述】^[1][2]

磺胺药，简称磺胺，是一类品种多、产量大的短效广谱抗菌药物，此类药物有价格低廉、易于生产、性状稳定、使用简便等优点。所以，自1935 年始，磺胺类药物一直被作为最有研究价值的抗菌药物受到重视。磺胺氯哒嗪钠学名4-基-N -(6-氨-3-哒嗪基)苯磺酰胺，分子式：C₁₀H₈ClN₄NaO₂S，磺胺氯哒嗪钠为短效磺胺类抗菌药，用于治疗畜禽大肠杆菌和巴氏杆菌感染。因为它易溶于水，所以可随畜禽的饮水服用。由于磺胺类药物价格低廉、易于生产、性状稳定、使用方便、药效选择性高等特点，所以，自1935年始，磺胺类药物一直被作为最有研究价值的抗菌药物受到重视。

磺胺氯哒嗪钠的中间体-3，6 -二羟基哒嗪的互变异构体是顺丁烯二酰阱，其为选择性除草剂和暂时性植物生长抑制剂，它可通过叶面角质层进人植株，降低光合作用、渗透作用、渗透压和蒸发作用，能强烈抑制芽的生长，用来防止土豆、洋葱、大蒜和萝卜贮藏期发芽，并有抑制作物生长、延长开花作用，也可用于非耕地锄草。磺胺氯哒嗪钠的另一中间体- 3，6 -二氧哒嗓也是医药中间体，并可用作农药除草剂。由于磺胺抓哒嗦钠使用方便、药效强、药物选择性高，所以其市场前景广阔。

【药理作用】^[3]

抗菌谱类似磺胺间甲氧嘧啶，但抗菌作用比磺胺间甲氧嘧啶稍弱。阻断微生物四氢叶酸的合成。具有广谱的抗菌作用，能抵抗革兰氏阳性和 革兰氏阴性菌。内服1-3小时血药浓度达最高值。磺胺类药。用于畜禽（猪、鸡）大肠杆菌和巴氏杆菌感染。

【锚点临床应用】[3]

主要用于猪、鸡大肠杆菌和巴氏杆菌感染等。

【用法用量】^[3]

内服：一次量，每千克体重，猪 20～30毫克，连用5～10日；鸡20～30毫克，连用3～6日。

【不良反应】^[3]

本品不良反应较少，偶有轻度胃肠道反应，如恶心、食欲不振、过敏性皮疹及白细胞减少等。

【注意事项】^[3]

(1) 蛋鸡产蛋期禁用；反刍动物禁用。

(2) 不得作为饲料添加剂长期应用。

(3) 其他参见磺胺类药物的前言项下。

【制备】^[2]

磺胺氯哒嗪钠制备流程如下：

具体步骤如下：

1. 由扩环反应制备3，6-二羟基哒嗪

15-30 ℃用盐酸调节水合肼至pH =6.2，加入顺丁烯二酸酐（配料比为顺丁烯二酸酐∶水合肼∶盐酸=1∶1.14∶1.08），升温至104-110 ℃，保温2 h，降温至5 ℃，过滤，滤液加H₂SO₄回收。

2. 由氯化反应制备二氯哒嗪

将三氯氧磷与二羟基哒嗪加入反应器内，加热至55-60 ℃后，停止加热，自然升温，在反应高潮过后保温5 h，减压蒸馏得到氯化油；将氯化油与氨水加入水中，保温控制pH 值，加毕用氨水调节，加NaHSO₃溶液保温40 m in，冷却至5 ℃，过滤，洗涤滤饼得二氯哒嗪，然后将母液用二氯苯提取，可回收其中二氯哒嗪，再将湿品二氯哒嗪熔融，静置40 m in，分去水层冷却结晶，得二氯哒嗪干品。

3. 由缩合反应制磺胺氯哒嗪钠。

将二氯哒嗪与磺胺、碳酸钾放入反应器，加热升温至160 ℃，保温5 h，冷却后加HCl，调至pH =6，再加入NaOH 调至pH =7.2-9.2，冷却所得结晶即产品。

【主要参考资料】

[1] 尚平, 张玮, 梁亚丽, 等. 磺胺氯哒嗪钠的合成工艺研究[J]. 河北化工, 2004, 27(6): 46-47.

[2] 尚平, 张玮, 卜欣立, 等. 磺胺氯哒嗪钠的合成实验研究[J]. 河北化工, 2005, 28(6): 45-46.

[3] 兽药临床合理应用指南