2-溴-4-氟苯酚的制备和应用

背景及概述^[1-2]

2-溴-4-氟苯酚是一种有机中间体，可由对氟苯酚溴代得到或者由2-溴-4-氟苯甲醚脱去甲氧基得到。2-溴-4-氟苯酚可用于制备3-氨基-4-氟苯酚，3-氨基-4-氟苯酚是一种常用的有机化学中间体，是常用的合成液晶化合物、医药化合物以及农药化合物的中间体。

制备^[1-2]

报道一、

2L的反应瓶内加入200g(1.785mol)对氟苯酚，300ml二氯乙烷，混合后在5℃～10℃下滴加300g(1.875mol)溴素与150ml二氯乙烷混合液，滴完后保温反应半小时。再加入33g(0.26mol)亚硫酸钠与200ml水混合溶液，搅拌30min，静置分层，取有机层，用混合碱液(10％NaOH/20％NaHCO3)调至中性，经无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到黄色液体2-溴-4-氟苯酚343g(1.688mol)。摩尔收率：95％，经气相色谱法测定纯度为94％。沸点145℃/20mmHg。

报道二、

将2-溴-4-氟苯甲醚(15g,73.2mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，0℃加入BBr3(27.5g,110mmol)，25℃下反应16h，0℃加入甲醇淬灭反应，水洗，二氯甲烷萃取，浓缩得到产物。

应用^[1]

2-溴-4-氟苯酚制备3-氨基-4-氟苯酚的方法如下：

(1)2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯的制备

2L的反应瓶内加入74.3g氢氧化钠(1.857mol)，675ml水，搅拌溶解，室温下加入343g(1.688mol)2-溴-4-氟苯酚，混合后再滴加201.5g(1.857mol)氯甲酸甲酯，保温反应1小时，静置分层，取有机层过滤，得黄色液体2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯451.5g(1.63mol)。摩尔收率96％，经气相色谱法测定纯度为95％。沸点144℃/20mmHg。

(2)2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的制备

2L反应瓶内加入1235.5g(12.35mol)浓硫酸，室温下滴加451.5g(1.63mol)2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯，5℃～10℃下滴加119g(1.79mol)浓硫酸与119g(1.19mol)浓硫酸配成的混酸。1.5小时后反应完全。将反应液倒入冰水中，使产品析出，过滤得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后的淡黄色固体2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯374g(1.21mol)。摩尔收率74.5％，经气相色谱法测定纯度为99.6％。沸点158℃/25mmHg。

(3)2-溴-4-氟-5-氨基苯甲酸乙酯的制备

2L反应瓶内加入750g无水乙醇，200g水，224g(4mol)铁粉及14.7g30％盐酸，在79℃下搅拌1小时，分批加入374g(1.21mol)2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯，2小时后反应完全，冷却后抽滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂后得土黄色固体303g(1.09mol)2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯。摩尔收率90％，经气相色谱法测定纯度为95％。沸点166℃/25mmHg。

(4)3-氨基-4-氟苯酚的制备

5L反应瓶内加入450ml水，708.5g(10.9mol)锌粉，303g(1.09mol)2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯，搅拌混合，45℃下滴加218g(5.45mol)氢氧化钠与1500ml水配成的溶液，保温搅拌1小时后升温至60℃再保温4小时后反应完全，冷却抽滤，取滤液滴加406g(3.33mol)30％盐酸使产物析出，过滤得到棕色固体，用乙醇重结晶，干燥后得黄色固体118.5g(0.93mol)3-氨基-4-氟苯酚。摩尔收率85％，经气相色谱法测定纯度为99.5％。沸点136℃/20mmHg。

参考文献

[1][中国发明]CN200810205033.4一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法

[2][中国发明]CN201811328659.4酪氨酸激酶抑制剂及其用途