硼酸作为一种高效催化转酰氨基反应中的应用

概要：

本文（Organic Letters 2012, 14, 3202–3205）报道了一种由催化量的简单易得的硼酸在无溶剂条件下进行催化酰胺与胺的转酰氨基反应的方法。该方法被证实可以广泛应用于各种酰胺包括一级酰胺，二级酰胺，三级酰胺和邻苯二甲酰亚胺与各种胺之间的反应，而这些胺包括脂肪类，芳香类，环状及非环状的一级胺和二级胺。

简介：

酰胺键在化学中是最重要的官能团之一，它在生命系统中扮演者重要的角色。酰胺一般由胺与酸及其衍生物的反应生成。

在有机合成化学中，转酰氨基作用是比较引人注意的工具，然而酰胺基团的极不活泼性阻碍了转酰氨基作用在加热并且没有催化剂催化条件下的进行。人们想通过运用比较活泼的试剂或催化剂，能让转酰氨基作用在比较低的温度下反应，为了找到这种比较实用的方法，人们付出了很大的努力。最近，新的由铜和铈催化的关于酰胺和脲的转酰氨基作用被披露了。然而对于非金属催化的转酰氨基作用目前只有一种方法被报道，在这种方法里，大量的NH2OH·HCl（50 mol%）被用到。然而，这三种方法局限于一级酰胺和大部分一级胺之间的反应。虽然硼媒介的转酰氨基作用已经在文献中被报道，但是在这些反应中当量甚至过量的硼试剂要被用到。

因此，我们希望报道一种很普通的没有溶剂的用硼酸催化的胺与酰胺及邻苯二甲酰亚胺之间的转酰氨基作用，以提供一种比较好的替代现有方法的方法。我们的研究项目是为了为我们的全合成寻找一种新的方法，在这个过程中，我们设想应该有一种易得，价廉，无毒和保护生态环境的硼酸可以高效的催化转酰氨基作用。

结果与讨论：

首先，苯胺和乙酰胺之间的转酰氨基作用被选中用来做模型系统（表一）。没有硼酸，甲苯作为溶剂在140oC时由于反应活性完全不够，所以没有反应(Table 1，entry1)。向反应体系里添加硼酸（10 mol%），转酰氨基作用发生，但是条件还是不够强烈(Table 1，entry 2)。因此为了提高转化率，多种不同的溶剂被用于筛选。我们发现作为反应媒介，芳香烃例如甲苯，二甲苯(Table 1，entries 2，3) 明显好于极性非质子性溶剂(DMF，DMSO，Table 1，entries 4，5)或者质子性溶剂(Table 1，entries 6，7)。更令人欣喜的是，在没有溶剂的条件下可以得到更高的转化率。令人满意的是，当水存在时，对转化率有积极的影响（1-2 equiv; Table 1, entry 8）。为了证实这个现象，我们进行了两个对比实验，在对比实验中，所有的起始原料除了硼酸都被混合在一起(Table1，entries 10)，或者只加少量水(1 equiv) (Table 1，entries 11)，结果只有痕量的乙酰胺被检测到，这证明了硼酸在这个反应中起到决定性的催化作用。最终，当温度在150oC时，转化率被明显改善而且产物没有变坏的迹象(Table 1，entries 12)。

带着这些优化好的催化条件，我们接着研究了这种硼催化的转酰氨基作用的普遍性。研究结果汇总在表二中。总体来说，脂肪族胺的反应活性明显高于芳香胺，需要的反应时间比较短，反应温度较低(Table 2, entries 1 vs2; 4 vs 5, 8, 9)。

正如苄胺和苯乙胺能够以较高的转化率得到相应的酰胺所体现的那样，空间位阻好像决定着反应结果，但是在二级胺例如吗啉，哌啶，二苄胺等参与反应时，为了达到较高的转化率，需要较高的反应温度。而且我们发现无位阻的酰胺（甲酰胺，乙酰胺，苯乙酰胺）具有较高的反应活性。相比于异丁酰胺(Table 2, entries 10，11 vs 12)，苯甲酰胺具有较低的反应活性，所以它的金属中心的稳定性也较低，这就直接降低了催化剂的催化效率。

这里有必要强调一下，大多数催化的转酰氨基作用方法局限于一级酰胺，与之相比，现在的方法适用于一级酰胺，二级酰胺，甚至三级酰胺。

无取代的甲酰胺与苄胺在在硼酸催化条件下所体现的较高的反应活性深深地吸引了我们，要知道通常情况下，胺的N-甲酰化是需要用到危险的剧毒品，或不稳定的试剂(mixed formic_acetic anhydride, cyanomethyl formate,pentafluorophenyl formate,formyl fluoride). 这引导着我们去进行一个更为广泛的研究，我们要研究现有的这个方法进行甲酰化的范围与局限性(Table 3)我们决定进一步优化无取代的甲酰胺与苄胺之间的反应。尽管在50oC时，收率较高。当应用稍微过量的甲酰胺(3 equiv)时，温度可以降低(Table 3, entry 2)，甚至不用加热就能达到较高的收率(Table 3, entry 3)。令我们高兴的是，这个反应可以被广泛应用于，它可以脂肪类，芳香类，芳杂环的，环状及非环状的一级胺和二级胺。大位阻的一级胺，二级胺和芳香胺参与的反应需要较高的温度，但是反应很干净，没有副反应发生。正如有些特殊情况下所体现的，例如，N-甲基苯胺，对甲氧羰基苯胺，对硝基苯胺，间硝基苯胺和2-氨基必定这些较弱的亲核试剂参与反应时也能得到一定的收率的目标N-取代的酰胺。由于N-甲酰基可以作为一个保护基，也可以作为异氰化合物的前体，所以这种新型的温和条件下进行的N-甲酰化方法显得非常有用。现在已经披露的氨基酸酯和一级胺的N-甲酰化方法，是用大量的DMF做溶剂和甲酰基的来源，再用咪唑作碱在50oC时反应得到，相比于这些方法，我们的方法明显地具有更广的应用范围，更方便，更环保。

最后，我们的研究了硼酸催化的一级胺与邻苯二甲酰亚胺之间的转酰氨基作用的反应条件(Table 4)。这是一个两步反应，先开环，再合环，或者转亚氨基作用会提供一个替换方法用来引入一级胺的保护方法。不使用催化剂时，苄胺与邻苯二甲酰亚胺之间的反应得到化合物5和6的混合物。当使用硼酸时（10 mol%），原料完全转化。这就意味着硼酸不但催化开环而且同样催化合环。这个反应可以在较低温度下进行(Table 4, entry 3)，对于位阻较大的脂肪胺(Table 4, entries 5，6)和芳胺(Table 4, entry 7)需要升高温度。

通过实验可以看出，硼酸可以催化转酰氨基作用甚至三级酰胺。我们设想了一个机理通过中间体A（scheme 1）。

结论：

总之，我们开发了一种用催化量的硼酸催化的在无溶剂条件下的酰胺与胺之间进行转酰氨基作用的新方法，利用这种方法可以得到很多种酰胺。这种方法被证实可以广泛应用于各种酰胺包括一级酰胺，二级酰胺，三级酰胺和邻苯二甲酰亚胺与各种胺之间的反应，而这些胺包括脂肪类，芳香类，环状及非环状的一级胺和二级胺。考虑到经济上的吸引力，操作的简易性，硼酸均相催化体系的良好的官能团适应性，我们深信这个操作方法具有重要的合成价值，利用这种方法，我们可以得到大量的有机化合物，包括酰胺，内酰胺，多肽，脲，含氮杂环等，尤其是大批量生产。