罗红霉素的作用是啥
发布日期:2018/9/21 16:45:55
【背景及概述】[1][2]
以红霉素为其代表的大环内酯类抗生素是一族化学结构和抗菌谱均极为相似的抗菌药物，它们对革兰阳性菌包括金葡球菌、化脓链球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌以及部分革兰阴性菌和厌氧菌均有较强的抗菌作用。此类抗生素虽然早已被广泛应用，但是由于其口服吸收不理想，血液及组织内药物浓度不高，因而疗效并不十分令人满意。
罗红霉素分子式为 C41H76N2O15，分子量 837.03，为半合成的 14 元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与抗菌作用基本上与红霉素相仿。罗红霉素是红霉素 C9 位结构改造衍生物，抗菌谱广，对常见的革兰阳性菌、部分革兰阴性菌、部分厌氧菌等具有良好的抗菌活性，其体内抗菌活性比红霉素强 1～4 倍，具有血和组织中浓度高、半衰期长、蛋白结合率高、胃肠反应轻等特点。因此在临床上主要应用于呼吸道、儿科、泌尿道、皮肤和五官等感染，疗效显著。但其在使用过程中不良反应以腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头昏、头痛、肝功能异常、外周血细胞下降等。
罗红霉素又名罗力得，是新一代 14元大环内脂类抗生素，是红霉素 C9 位结构改造衍生物，抗菌谱广，对常见的革兰阳性菌、部分革兰阴性菌、部分厌氧菌等具有良好的抗菌活性，其体内抗菌活性比红霉素强 1～4 倍，具有血和组织中浓度高、半衰期长、蛋白结合率高、胃肠反应轻等特点。因此在临床上主要应用于呼吸道、儿科、泌尿道、皮肤和五官等感染，疗效显著。但其在使用过程中不良反应以腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头昏、头痛、肝功能异常、外周血细胞下降等。
【适应症】[3]
罗红霉素用于敏感细菌引起的咽炎及扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎；也用于非特异性和淋球菌性生殖器感染。
【规格】[3]
片剂：50mg，150mg；胶囊：75mg。
【用法用量】[3]
片剂，成人每日150～ 300mg，分1～ 2次；小儿每日5～ 10mg/kg，分2次。
【药理作用】 [4]
罗红霉素为半合成的十四员大环内酯类抗生素。抑制菌体内蛋白质合成，抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌(MRSA除外)、链球菌(包括肺炎链球菌和A、B、C型链球菌，但G型和肠球菌除外)、棒状杆菌、李司德菌、卡他摩拉菌(卡他球菌)、军团菌等高度敏感或较敏感。对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、消化球菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等厌氧菌以及脑炎弓形体、衣原体、梅毒螺旋体等也有较好的抗菌作用。对螺旋杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、百日咳杆菌等作用较弱。
【药代动力学】[4]
口服单剂150mg，2小时血药浓度达峰值。进食后服药吸收减少。本品的脂溶性强，若与牛奶同服则吸收良好。在组织和体液中浓度较红霉素明显为高。在母乳中含量甚低。主要通过粪和尿以原形排出，也有部分脱糖代谢物。本品的半衰期为 8.4～15.5小时。肾功能不全者半衰期延长，但一般不需调节剂量。严重酒精性肝硬化者，半衰期延长两倍，需调整给药间隔时间。
【药物相互作用】[5]
1.不与麦角胺、二氢麦角胺、溴隐亭、特非那定、酮康唑及西沙必利配伍。
2.对氨茶碱的代谢影响小，对卡马西平、华法林、雷尼替丁及其他制酸药基本无影响。
【不良反应】[5]
1. 常见不良反应
本品一般副作用少，对临床 2917 例患者观察中，不良反应的发生率为 4.1％，停药者仅占 0.9％。主要不良反应为胃肠道症状，恶心发生率 1.3％，腹泻 0.8％，腹痛 1.2％。另 304 例婴儿口服 2.5～5mg/kg 后，不良反应发生率为 6.9％。
2. 罕见不良反应
1）便秘：1 例女性，46 岁。 因上颌窦炎伴呼吸道感染而使用罗红霉素，150mg，2 次/d，2d 后出现便秘症状，并随服药过 程(7d)症 状加重，停药 2d 后症状消失。 故该文作者建议习惯性便秘者应慎用。
2）药物性皮炎：有报道罗红霉素致药物性皮炎 4 例，男性 3 例，女性 1 例；
原发病性支气管炎 3 例，慢性与气管炎 1 例，均无发热，口服罗红霉素150mg，2 次/d，服药后 20min 内发病，其中猩红热样皮疹 3 例，多形性红斑样皮疹 1 例，均伴有发热。 4 例均停止用罗红霉素，经抗过敏、对症治疗 2～3h 后症状减轻，1d 后瘙痒消失，1 周后皮疹颜色变淡，大片脱屑。
3）肝损害：澳大利亚 ADRAC 已经收到罗红霉素引起肝损害的病例 29 例，其中怀疑药物为其病因者 13 例，致黄疸 11 例。12 例患者有厌食、体重下降、上腹疼痛、发热，轻度肝肿大和黄疸等特征。多数病例(19 例)停药几周内完全恢复。 另据 2002 年 12 月 WHO 资料报道，来自美国等 4 个国家的报告：罗红霉素引起肝损害达 157 例，其中肝酶升高 11例，肝功能异常 10 例，肝炎 20 例，胆汁郁积性肝炎 8 例和黄疸 8 例。
4）眼部大面积严重出血：有报道 1 例。女性，7 岁。 因发热、咳嗽来院就诊，经查诊肺哮鸣音减轻，体温下降，改用口服药维持，遂给予口服罗红霉素 75mg，2 次/d。服药 2h 眼球结膜轻度充血，再次服药后结膜充血加重，水肿，眼睑呈青紫色。 速到医院就诊，判断过敏遂停用罗红霉素，治疗5d 后逐渐好转。
【注意事项】[4]
1. 本品与红霉素间存在交叉耐药性。
2. 对本品过敏者禁用。
3. 不宜与麦角胺及二羟基麦角胺合用。
【合成】[1]
以硫氰酸、红霉素为原料，经肟化成红霉素肟，再和甲氧乙氧氯甲醚反应得罗红霉素，具体如下：
1. 红霉素肟的制备：在装有机械搅拌、温度计的 500 mL 三颈反应瓶中，加入无水乙醇 240 mL、三乙胺 35 mL，搅拌。将硫氰酸红霉素 26.5 g 加入瓶中，搅拌溶解，硫氰酸红霉素的料液中，加入盐酸羟胺 19 g，在 50～55 ℃搅拌肟化反应 24 h。次日抽滤出析出的三乙胺盐酸盐。滤液以 4mol/L NaOH 调至 pH 9，减压下蒸除大部分溶剂。补加约 300 mL 水，再以 4mol/L NaOH 调至 pH 11。将碱化液以乙酸乙酯提取。水层弃去，酯层依次用水，饱和食盐水洗涤。分出酯层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，减压蒸出乙酯乙酸，最后得泡状固体红霉素肟粗品。肟粗品溶于100 mL 95 %乙醇，然后加入 80mL 水，60 ℃溶解。室温放置过夜，抽滤，滤饼干燥得白色粉末红霉素肟，熔点 153～156 ℃，收率85 %。
2. 罗红霉素的制备
红霉素肟 37.5 %溶于乙酸乙酯 120 mL 中，冷至 5 ℃以下，加入甲醇钠 3. 24 g，将 20 mL 乙酸乙酯中含甲氧乙氧氯甲醚 6. 85 g 的溶液在搅拌下慢慢滴入溶液中，控制料温 0～5 ℃，2～3 h 滴完。然后继续搅拌 30 min，TLC 检查反应终点。将反应液升至室温，用水和 10 % NaCl 溶液洗涤。酯层以无水硫酸镁干燥。在减压下于除尽溶剂。残留物溶于 50 mL 热甲醇中，加入 2.0 g 活性炭，脱色，滤炭，用 10 mL 热甲醇( 50-30 ℃，保温搅拌 6～8 h，结晶。过滤，罗红霉素结晶，经洗涤，干燥( 50～55 ℃)，第 1 次得 25 g，罗红霉素( 熔点 110～120 ℃)，母液第 2 次结晶得 12.5g 罗红霉素。收率100 %。
【主要参考资料】
[1] 徐冬东, 冯锐, 宁应疆. 罗红霉素的合成[J]. 辽宁化工, 2004, 33(6): 325-325.
[2] 张凤凯, 王琪. 国产罗红霉素体外抗菌作用的研究[J]. 中国药学杂志, 1997, 32(1): 16-20.
[3] 口腔临床药物手册
[4] 临床用药速查手册
[5] 苗春红. 罗红霉素的临床应用及不良反应研究[J]. 中国卫生标准管理, 2016, 7(9): 89-90.
