3-氟-4-甲基苯胺的应用举例

发布日期:2021/2/19 10:20:28

背景及概述^[1-2]

3-氟-4-甲基苯胺是一种医药中间体，可由4-氯-2-氟甲苯为原料通过Buchwald–Hartwig芳胺化反应制备得到。3-氟-4-甲基苯胺可用于制备伊喜替康。

应用^[1]

化合物A是伊喜替康中间体，化合物A的制备路线如上所示，制备方法包括如下步骤：

a、将醋酸酐(300mL)和硫酸(1.5mL)加入到三口瓶中，搅拌下降温至10℃，将化合物3-氟-4-甲基苯胺(95g)分批加入反应瓶中，加完后在10℃下搅拌30分钟。将反应液倒入冰水中，析出固体，将固体过滤，用水洗涤三次，将固体取出，烘干，得到粗品化合物2(117.8g，92.8％)。

b、将化合物2(115.5g)和醋酸钠(68g)加入乙酸(250mL)中,加热到60℃，向反应液中滴加液溴(132.5g)的乙酸(100mL)混合液，将反应温度升高至80℃，搅拌2小时。反应结束后将反应液倒入冰水中，有黄色固体产生，过滤固体，用水清洗三次，得到白色固体化合物3(167g,98％)。

c、将化合物3(160g)溶于四氢呋喃(1.5L)中，冷却到-78℃，将正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M，0.624L)缓缓滴入该反应液中，搅拌1.5小时，将环丁酮(55g)缓缓滴入该反应液中，将反应液在-78℃搅拌半小时后恢复反应温度至室温，继续搅拌半小时，在反应液中加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(500mL)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。用两个体积的乙醇重结晶，得到纯品化合物A(110.8g，72％)。