乙氧酰胺苯甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

乙氧酰胺苯甲酯，化学名为2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯，又名依索巴或球虫酯，是广谱抗球虫兽药和重要的饲料添加剂。

球虫病是一种单细胞原虫进入肠道而引起的一类寄生虫病。感染鸡的球虫主要是艾美科的艾美尔球虫属，尤其以柔嫩艾美尔球虫和毒害艾美尔球虫危害。鸡若感染了球虫卵囊，则卵囊在体内发育，并不断在肠上皮细胞上进行有性和无性生殖，并分泌毒素，破坏肠粘膜结构，从而使消化机能发生障碍和发生细菌感染。

目前，球虫病已成为危害养禽业的最严重的一类寄生虫病，给养禽业造成了很大的经济损失。在这种情况下，在饲料中添加抗球虫药物就成为预防和控制球虫病的最有效措施。乙氧酰胺苯甲酯作为饲料添加剂拌于饲料中，可防治家禽鸡、鸭、鹅、火鸡、鸽、兔、鹌鹑等的球虫病，降低死亡率，并具有增重作用。较优的饲料添加剂配方有乙氧酰胺苯甲酯二合剂或三合剂。当饲料中乙氧酰胺苯甲酯浓度为80～100mg/L以下，不会对鸡生长产生明显负作用。乙氧酰胺苯甲酯与其它药物复配使用，不仅可以抑制鸡排出感染的巨型艾美耳球虫卵囊，阻断对氨基苯甲酸——叶酸代谢路径中四氢叶酸的合成而发挥抗球虫作用，也能有效延缓抗药性，具有高效、无毒、无致突变、无致癌作用，并在家禽体内无积蓄，目前仍广泛应用。

制备^[1]

将(100.0g，0.67mol)对氨基水杨酸和5.0g对甲苯磺酸置于2L三口瓶中，并加入500g甲醇搅拌均匀，将温度升至65℃，保温60～65℃反应4小时，得到对氨基水杨酸甲酯的反应液。

将(115.7g，0.85mol)三水醋酸钠加入到对氨基水杨酸甲酯的反应液中，用10％碳酸钠或10％醋酸控制反应液pH范围为6.5～7.5，控制温度在35～40℃，加入20.0g乙酰化酶，严格控制温度、pH，反应3小时，反应完全。减压回收甲醇，母液中加入500g乙酸乙酯萃取，再进行分液、干燥并浓缩，然后经过降温析晶、抽滤后，50℃鼓风干燥得196.7g对乙酰氨基水杨酸甲酯，收率94.0％，纯度99.0％。

将(196.7g，0.63mol)对乙酰氨基水杨酸甲酯、(95.6g，0.94mol)三乙胺加入到985g丙酮中，搅拌并加热至40℃，开始滴加(116.4g，0.76mol)硫酸二乙酯，滴完后升温至65℃，保温60～65℃反应12小时。反应完后，降温至10℃以下，抽滤，50℃鼓风干燥得142.4g乙氧酰胺苯甲酯，收率95.2％，纯度99.5％。

应用^[2]

CN201310494972.6报道了一种盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末。该药物组合物粉末中添加有碳酸钠作为磺胺喹噁啉的助溶剂，解决了其溶解性问题；所加入的微粉硅胶作为抗结剂，改善存储过程中潮解结块现象，延长其有效期；同时，辅以含有抗球虫活性成分的青蒿提取物和/或常山提取物，提高鸡的相对增重率，降低卵囊排出率并改善肠道病变。本发明还涉及上述药物组合物粉末的制备方法。该方法操作简单，制备过程中无残留，且能够有效制得一种溶解性好，存储过程中不潮解结块，治疗效果好，有效期长的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉组合物。将上述药物组合物粉末应用于制备治疗禽球虫病的药物，药效显著。

参考文献

[1][中国发明]CN201710784370.2一种乙氧酰胺苯甲酯的制备方法

[2] CN201310494972.6盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末及制备