2,4-二羟基-6-甲基嘧啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2,4-二羟基-6-甲基嘧啶又叫6‑甲基尿嘧啶，可用于合成心血管药物双嘧达莫（2,6‑双(二乙醇胺)4,8‑二哌啶‑嘧啶‑[5,4‑d]并嘧啶），双嘧达莫早期用于冠状动脉供血不足、心绞痛以及预防心肌梗死等疾病的治疗，目前其主要作为抗血栓药物用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成；还可用于合成乳清酸,也可用于合成农药鼠立死,是一种重要的医药和农药中间体。

制备^[1-2]

报道一、

250mL三颈瓶，配有机械搅拌和回流冷凝管，向其中加入19.5g(0.15mol)乙酰乙酸乙酯,9.0g(0.15mol)尿素,100mLDMF，加热到120℃，反应6小时。减压回收溶剂，冷却析晶，过滤，用水洗涤，得产物2,4-二羟基-6-甲基嘧啶16.7g（收率：88.4%）。产物熔点>300℃；1HNMR（300MHz，DMSO‑d6）：δ2.04(s,3H,‑CH3)，5.31（s,1H,H‑5），10.82(br,2H,‑OH)。

报道二、

在装有电动搅拌器、0～100℃温度计、回流冷凝分出装置的2000毫升三口烧瓶中，投入700毫升环己烷，520克乙酰乙酸乙酯，252克尿素和22.8苯磺酸，将混合物搅拌10分钟，然后用热水浴加热使溶剂和水产生共沸回流，保持料温反应约11～12小时，脱水量约达理论量74.2克时，停止加热，搅拌冷却至室温，然后进行过滤，得β-脲基丁烯酸乙酯湿品750克，产率近100%。

在装有电动搅拌器，0～150℃温度计、投料漏斗的4000毫升烧瓶中，投入260克氢氧化钾和2990毫升水，开搅拌使氢氧化钾溶解，制成浓度为8%的溶液。加热料温升至95℃，投入上步反应所得的β-脲基丁烯酸乙酯，继续于95～97℃加热保温反应15分钟，使之发生脱醇、自身环合反应，然后将物料冷却至65℃，保持料液温度65～70℃，加冰醋酸调节PH至2，然后搅拌冷却至23～25℃，过滤，滤饼用水漂洗至PH为6，滤干、干燥，得白色粉状2,4-二羟基-6-甲基嘧啶固体393克，收率为78%，2,4-二羟基-6-甲基嘧啶含量≥97%。

应用^[3]

CN201910513359.1报道了一种高效合成噁拉戈利中间体的方法，以2,4-二羟基-6-甲基嘧啶为起始原料，包含氨烷基化、卤代、偶联、苄卤取代、脱保护五步反应，该合成方法具有起始原料廉价易得、反应试剂环境友好、反应步骤简单、后处理方便、总体收率较高等特点，尤其适合工业化大规模生产，有较大的应用价值。

参考文献

[1][中国发明]CN201210246834.14-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法

[2][中国发明]CN92107546.46-甲基尿嘧啶制备方法

[3]CN201910513359.1一种高效合成噁拉戈利中间体的方法